A CureVac kudarca Karikó Katalinék sikerének leglátványosabb bizonyítéka lehet
2021. június 21. – 18:30
frissítve
A német CureVac csütörtökön jelentette be, hogy a koronavírus elleni vakcinájuk a harmadik fázisú klinikai vizsgálatok első eredményei alapján mindössze 47 százalékos hatásosságot mutatott. Bár a hatásossági mutatókat nem érdemes egy az egyben összehasonlítani, illetve erre redukálni egy vakcina hasznosságát, ez jelentősen elmarad minden eddig használt vakcináétól, és mindenképpen mélyen várakozás alatti teljesítmény: az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és az amerikai gyógyszerfelügyelet (FDA) is 50 százaléknál húzta meg az elfogadható hatásosság határát.
A bejelentés azért is ért sokakat váratlanul, mert a CureVac vakcinája mRNS-alapú, akárcsak a Pfizer–BioNTeché és a Modernáé. Márpedig ez a két oltóanyag messze a legmagasabb hatásosságot produkálta a klinikai teszteken: az első 95, a második 94,1 százalékot. Azóta is sorra születnek a cikkek arról, hogy az mRNS-technológiáé a jövő, a napokban kapta meg például az első tesztalany a BioNTech rák elleni kísérleti vakcináját. A CureVac példája azonban mutatja, hogy érdemes józanul tekinteni erre a technológiára is: nem minden arany, ami mRNS.
Variánsok és variálás
A CureVac vakcináját 40 ezer résztvevővel tesztelték, a megbetegedettek körében 13 különböző variánst azonosítottak. A cég elsősorban ezt, a sokféle variáns jelenlétét okolja a gyenge eredményért, szerintük emiatt a korábbi eredményekkel sem érdemes összehasonlítani az övékét.
„Gyakorlatilag egy másik vírussal, egy másik világjárvánnyal küzdünk az elmúlt hat hónapban”
– mondta Franz-Werner Haas, a CureVac vezérigazgatója.
A variánsok dominanciája azonban a független szakértők szerint önmagában nemigen magyarázhatja ezt az eredményt, már csak azért sem, mert a többi, már használatban lévő vagy a klinikai vizsgálatok vége felé járó vakcina jellemzően minden ismert variáns ellen jobban teljesített ennél. Elég csak a Novavax vakcinájának szintén a napokban bejelentett, 90 százalék fölötti hatásosságára gondolni, de az mRNS-technológiánál maradva, a Pfizer–BioNTech oltása a vakcináknak leginkább ellenálló gamma (dél-afrikai), illetve az épp világszerte dominánssá váló delta (indiai) variáns ellen is biztató eredményeket mutatott.
A magyarázatot sokkal inkább az oltóanyagok közötti különbségben lehet érdemes keresni. Egy, a három mRNS-vakcina összetételét és technológiáját részletesen összehasonlító tanulmány alapján két fő, egymással összefüggő különbség lehet a radikálisan eltérő teljesítmények oka:
- a másik két gyártóval szemben a CureVac nem nukleozid-módosított mRNS-t használt,
- a vakcinájuk jóval kisebb mennyiségű mRNS-t tartalmaz.
Ezekre mindjárt részletesebben visszatérünk, de előbb nézzük, mi az, amiben viszont mindhárom vakcina hasonlít, azaz hogy mi egyáltalán az mRNS-vakcinák lényege.
A vakcinák új generációja
Míg a hagyományos – az élő, gyengített vagy az elölt víruson alapuló – vakcinák a teljes vírust tartalmazzák, az eggyel újabb alegységvakcinák pedig annak egy darabkáját, a harmadik generációsak már csak a vírus legfontosabb részéről szóló információt juttatják be a szervezetbe, hogy az maga állítsa elő ezt a részt – a koronavírus esetében a tüskefehérjét.
Az mRNS-alapú vakcinák esetében ezt az információt az mRNS vagy hírvivő RNS nevű molekula hordozza: az emberi szervezetbe jutva arra utasítja a sejteket, hogy gyártsák le a tüskefehérjét, amelyen aztán az immunrendszerünk gyakorolhatja a vírus elleni védekezést, felkészülve az éles bevetésre.
Az mRNS nagyon sérülékeny, ezért lipid nanorészecskékbe, azaz lényegében egy olajos burokba csomagolják, hogy hatékonyabban tudjon utazni, majd a dolga végeztével, néhány nap alatt lebomlik, és nyom nélkül felszívódik. Az ilyen és más típusú vakcinák működését is részletesen bemutattuk ebben a korábbi videónkban:
Újabb érv Karikó Katalin mellett
A három gyártó vakcinájában található mRNS összetétele nagymértékű átfedést mutat, és mindhárom a teljes tüskefehérjét kódolja. Egy kulcsfontosságú szempontból azonban különböznek: míg a Pfizer–BioNTech és a Moderna módosítja az mRNS-ben az N1-metil-pszeudouridin nevű nukleotidot, a CureVac módosítatlan mRNS-t használ.
Éppen ez a módosítás az a nagy innováció, amelyet a vakcinafejlesztésben játszott szerepe miatt a Nobel-díj egyik várományosaként is emlegetett magyar kutató, Karikó Katalin és munkatársai dolgoztak ki.
Bár a koronavírus elleniek az első mRNS-vakcinák, amelyeket élesben is bevetettek, a közhiedelemmel ellentétben ez egyáltalán nem azt jelenti, hogy a semmiből előrántott, ismeretlen technológiáról lenne szó: az mRNS-alapú terápiák és vakcinák kutatásának három évtizedes története van, Karikóék vonatkozó eredményéről pedig 2005-ben jelent meg az első tudományos közlemény.
Hogy pontosan miről is van szó, azt egy februári előadásában Pardi Norbert biokémikus, a Pennsylvaniai Egyetemen kutatója, Karikó Katalin közvetlen munkatársa is bemutatta, amikor a „nukleozid-módosított mRNS vakcinálási platform” kifejlesztésében szerepet játszó legfontosabb felfedezésekről beszélt.
Pardi szerint a sikerhez két fő problémát kellett megoldani. Az egyik, hogy az mRNS instabil, mert csak a genetikai információ ideiglenes tárolására szolgál, ezért gyorsan elbomlik: az RNS-eket bontó enzimek, az RNázok nagyon sok helyen jelen vannak az élő szervezetben, és szinte mindig szükség van valamilyen hordozómolekulára, amely megvédi az mRNS-t a nagyon gyors lebomlástól. Ez most nekünk kevésbé érdekes, de erre a problémára jelentett megoldást az mRNS lipid nanorészecskébe csomagolása, amiben Pardinak is kulcsszerepe volt.
Még ennél is fontosabb probléma volt azonban, hogy ha az mRNS-t az eredeti formájában akarták bejuttatni, a szervezet veleszületett immunitása rögtön riadót fújt, és harcba indult a betolakodó ellen. Ennek eredményeként a szintetikus RNS az élő szervezetbe bejuttatva erőteljes gyulladási folyamatot idézett elő (gyulladásos citokinek termelődését indította be).
Karikóék jöttek rá arra, hogyan lehet ezt a gyulladásos reakciót elkerülni. Különféle élőlényekből természetes RNS-eket izoláltak, és megfigyelték, hogy ezek eltérő mértékben vagy egyáltalán nem okoznak gyulladást. Minden RNS-ben van négy fő építőelem, a nukleotidok (ezek egyfajta változatai pedig a nukleozidok). Karikóék észrevették, hogy a gyulladáskeltő hatásban megfigyelt különbségeket az RNS nukleotidjain jelen lévő módosítások okozhatják, így a gyulladás a nukleotidok módosításával kiküszöbölhető.
Ennek alapján megalkották a nukleozid-módosított mRNS-re épülő technológiát, amely a Pfizer–BioNTech és a Moderna vakcinájának az alapját is adja.
Természetesen a CureVac vakcinája sem okoz veszélyes mértékű gyulladást, csak ezt más módszerrel, az RNS-szekvenciák optimalizálásával érték el – na meg azzal, hogy kevesebb mRNS-t töltöttek a vakcinájukba.
Kisebb adag, gyengébb eredmény
Ezzel el is érkeztünk a másik fontos különbséghez: a Pfizer–BioNTech vakcinájában 30, a Modernáéban 100 mikrogramm mRNS található, ehhez képest a CureVacéban csak 12. A kisebb adag jobban tolerálható, így jobban passzol a módosítatlan mRNS használatához.
A tolerálhatóságbeli különbséget jelzi, hogy a CureVac vakcinája esetén a jelentősen alacsonyabb mRNS-mennyiség mellett is gyakoribbak voltak a klinikai vizsgálatok során a nemkívánatos események (azaz a potenciális mellékhatások).
A CureVac vezetői is felvetették az eredmények közlése után, hogy a gyenge immunválasz oka az is lehet, hogy túl alacsony dózist használhattak. Peter Kremsner, a Tübingeni Egyetem kutatója, aki részt vett a cég klinikai tesztjeinek felügyeletében, szintén arról beszélt, hogy ez lehetett a gyenge védelem oka, és hogy a vakcinába azért nem kerülhetett nagyobb mennyiség, mert módosítatlan mRNS-t használtak.
Egyébként nem is volt teljesen váratlan ez a teljesítménybeli különbség. A három vakcina első fázisú – a biztonságosságot, a kiváltott immunválaszt és a különféle adagolásokat nagyon kevés résztvevővel vizsgáló – tesztjei alapján a CureVac vakcinája a fertőzésen átesettekéhez hasonló mennyiségű antitest termelődését indította be, míg a Pfizer–BioNTeché és a Modernáé is jóval magasabb ellenanyagszintet eredményezett.
De akkor miért ezt az utat választhatta a CureVac?
Vannak kézenfekvő előnyei mind a nem módosított, mind a kisebb mennyiségű mRNS-nek. Egyrészt olcsóbb lehet a vakcina előállítása, mert ugyanannyi mRNS több adagra elég. Másrészt a módosítás nélkül stabilabb is lehet az mRNS, ami könnyebb tárolhatóságot eredményez.
Ez utóbbi előny egyébként mára egy fokkal kevésbé vonzó, mint a fejlesztés kezdetekor. Eleinte ugyanis a Pfizer–BioNTech-vakcina tárolására még -90 és -60 Celsius-fok közötti hőmérsékletet írtak elő, de ezt márciusban -25 és -15 fok közöttire módosították, májusban pedig az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) közölte, hogy egy hónapon át 2-8 Celsius-fokon, azaz sima hűtőben is tárolható a vakcina.
Az uniós oltási programban is terveztek vele
A CureVac vakcinája iránt kezdetben mindenki nagy reményeket táplált. Tavaly márciusban felröppent a hír, hogy Donald Trump akkori amerikai elnök titokban előre lekötötte volna a cég teljes kapacitását az Egyesült Államoknak (bár ezt később a cég cáfolta), és a német állam is bevásárolta magát a cégbe. A cég 2021-ben 300 millió adag vakcinát tervezett legyártani, jövőre pedig egymilliárd adagot, amihez meg is állapodtak a Bayer gyógyszeripari óriással.
A CureVac az Európai Unió közös vakcinabeszerzési programjának is a része, az Európai Bizottság tavaly novemberben 405 millió adag vakcináról kötött szerződést a céggel (ebből 225 milliót kötöttek le biztosan, további 180 milliót opcionálisan). Ebből az uniós keretből Magyarország is lekötött 500 ezer adagot, azaz 250 ezer főre elegendő mennyiséget – mint látszik, messze ebből kötött le a kormány a legkevesebbet, így a kiesése érdemben nem befolyásolta a magyar oltási kampányt.
Az EMA február közepén kezdte meg a CureVac vakcinájának vizsgálatát, az engedélyezés eredetileg a nyár folyamán volt várható, ebből így már nyilván nem lesz semmi.
Mi vár ezek után a CureVacra?
A csütörtöki bejelentés után rögtön nagyot zuhant a cég árfolyama, a részvényeik értéke pár óra alatt 48 százalékot csökkent. A kedvezőtlen eredmények azonban nem jelentik feltétlenül azt, hogy lemondanának a koronavírus elleni vakcinájukról.
Hasonlóan járt a francia–brit Sanofi-GSK páros, az ő vakcinájukhoz is sokan nagy reményeket fűztek eleinte, de arról már az első és második fázisú vizsgálatokban kiderült, hogy idősekben nem vált ki elég erős immunreakciót – azaz odáig sem jutottak el, mint a CureVac –, ezért a vakcinák elkészülésének az első hullámából kimaradtak, és visszaültek a tervezőasztalhoz. Május közepén aztán bejelentették, hogy a második fázisú vizsgálatok alapján a vakcina most már kellően hatásos, és készülnek a harmadik fázisú tesztekre.
A CureVac is jelezte, hogy folytatják a munkát. Ez egyrészt azt jelenti, hogy tovább elemzik az eredményeket, másrészt készítik a vakcinájuk következő generációját.
„Sok vakcina elérhető már, de ez még nem elég az egész világ számára”
– mondta Pierre Kemula, a cég pénzügyi vezetője, aki szerint alaposabban meg kell nézni a vizsgálati eredményeket, hátha találnak egy olyan alcsoportot, akiknél már jelenlegi formájában is kellően hatásos a vakcina.
Emellett megállapodtak a brit GSK-val a következő generációs változat kifejlesztésében, amely az első adatok alapján tízszer erősebb immunválaszt vált ki, mint a most gyakorlatilag leszerepelt, első generációs fejlesztés. Ebből a munkából 2022-ben lehet használható oltás. Ez annyiban még egyáltalán nem késő, hogy minden jel szerint jövőre is bőven lesz még szüksége a világnak koronavírus elleni vakcinára. De az biztos, hogy ezzel még inkább lemaradtak a vetélytársak mögött.