Tavaly tavasszal a fél ország, sőt a fél világ csapott fel néhány hónap alatt konyhaepidemiológusnak, és olyan kifejezések szivárogtak be sokak mindennapos beszélgetéseibe, mint a reprodukciós szám vagy a járványgörbe ellaposítása. Mostanra, a járványhelyzet változását követve, mindenki virológussá képezte át magát, és tüskefehérjékről, mRNS-ekről és antitestekről diskurál. Mióta pedig elkezdődött az oltás a koronavírus elleni vakcinákkal, szinte mindenki úgy fújja, melyik gyártmány hány százalékot tud, mintha csak autós kártyákról mondaná be a hengerűrtartalmat.
A vakcinák hatásossági mutatója azonban nem is olyan magától értetődő, mint gondolnánk – a lehetséges hasznukat pedig pláne nem lehet egyetlen számmal kifejezni.
A 95 százalékos hatásosságról például azt gondolnánk, hogy azt jelenti, 100 beoltott emberből 95 semmilyen körülmények között nem fog megfertőződni. De a dolog ennél egy fokkal bonyolultabb, mert nemcsak a megfertőződés és a megbetegedés között kell különbséget tenni, hanem a hatásosság és az eredményesség (illetve a hatékonyság) között is.
Ebben a cikkben elmagyarázzuk, mi a kettő közötti különbség, egyáltalán miért fontos ez, illetve azt is összefoglaljuk, mi várható a vakcináktól a gyakorlatban – és hogyan boríthatja fel ezt az egészet a vírus mutálódása.
Nem mindegy, hogy hatásos, eredményes vagy hatékony?
Bár a mindennapokban ezeket a szavakat szinonimaként használjuk, a vakcináknál (és általában az egészségügyben) fontos különbséget tenni közöttük.
A hatásosság azt jelenti, hogy a vakcina a klinikai vizsgálatokban, kontrollált körülmények között hogyan működik, mekkora előnyt nyújt a placebóhoz képest. Az eredményesség viszont azt mutatja meg, hogyan teljesít a vakcina a való világban. Utóbbi jellemzően alacsonyabb, mert az oltási kampányok gyorsaságától a beoltottak sokféleségéig egy sor külső tényezőtől is függ, és a járványhelyzet alakulásával változhat. A hatásosságot a klinikai vizsgálati eredményekből számolják ki, de az eredményességet a természetéből adódóan előre nem lehet mérni, majd csak az oltottak utókövetésével kaphatunk képet róla. (A harmadik fogalommal, a hatékonysággal ebben a cikkben külön nem foglalkozunk, mert az inkább közgazdasági fogalom, a költséghatékonyságot jelenti, azaz azt, hogy az adott készítmény milyen hozammal teljesít a ráfordításhoz képest.)
Mindez természetesen nem azt jelenti, hogy a klinikai tesztek eredményéről nem érdemes beszélni. Sőt, épp ez mutatja meg, mennyire fontosak ezek a tesztek, hiszen ezek során lehet megbizonyosodni arról, hogy a vakcina mennyire működőképes (és biztonságos) minden mástól függetlenül.
Hogy számolják a hatásosságot?
A klinikai vizsgálatok harmadik fázisában nagyszámú, több tízezer résztvevőn tesztelik, mennyire működik a vakcina. Ehhez az alanyokat két csoportra osztják, az egyikük a valódi oltóanyagot kapja, a másik hatástalan placebót. De azt, hogy ki melyik csoportba kerül, véletlenszerűen döntik el, és maguk az alanyok, illetve az oltást végző orvosok sem tudják egészen a vizsgálat lezárultáig.
Az injekciók beadása után jön a várakozás. A hatásosság kiszámolásához ugyanis azt hasonlítják össze, hogy a két csoportban hányan betegednek meg azután, hogy beoltották őket, akár az oltóanyaggal, akár a placebóval. Egy előre meghatározott betegszámig folytatódik a vizsgálat, ha ezt elérik, megnézik, hogy a betegek közül hányan melyik csoportba tartoznak.
Nézzük az nyugati világban elsőként engedélyezett Pfizer–BioNTech vakcinájának példáját. A harmadik fázisba 43 448 főt vontak be, közülük 21 720-an kaptak oltóanyagot és 21 728-an placebót. Addig vártak, amíg legalább 164 alany meg nem fertőződött (végül 170-nél zárták le a vizsgálatot). Az előbbi csoportban 8, az utóbbiban 162 fő fertőződött meg legalább hét nappal a második adag beadása (azaz a vakcinát kapók esetében a teljes védettség kialakulása) után.
Most nézzük, hogyan jutunk el ezekből az adatokból a hatásosságig:
- Az egyes csoportokban a fertőzöttek számát az összes résztvevővel leosztva megkapjuk a megfertőződés kockázatát. Ez a vakcinások esetén 0,037 százalék, a placebósoknál 0,746 százalék.
- Ezek különbsége 0,709 százalék, ennyivel csökkentette a kockázatot a vakcina.
- Hogy lássuk, mennyire hatásos, ezt a különbséget kell elosztani a placebót kapott csoport kockázatával, és megkapjuk a 95 százalékot.
Ugyanígy utána lehet számolni a nyers adatokból, hogy a Moderna vakcinája 94,1 százalékban hatásos, az orosz Szputnyik V pedig 91,6 százalékban.
Nem mindig ilyen magas
Ahogy a kerítés sincs mindenhol kolbászból, a hatásosság sem minden vakcina esetében 90 százalék fölötti, még ha az elsőként jelentett eredményekkel el is voltunk kényeztetve.
Az AstraZeneca esetében annyival bonyolódik a fenti számolás, hogy (egy hiba miatt) két különböző adagolást alkalmaztak. Azok körében, akik két teljes adagot (vagy az ennek megfelelő placebót) kaptak, 62,1 százalék volt a hatásosság, míg azoknál, akik az első alkalommal kisebb adagot kaptak, a második körben pedig teljes adagot, 90 százalék. A két csoport összevont eredménye 70,4 százalék lett. (Az Európai Gyógyszerügynökség, az EMA az engedélyezéskor úgy ítélte meg, hogy nem minden vizsgálati helyszínről érkezett elég adat, ezért ezeket nem vette figyelembe, és így 60 százalékra lőtte be a hatásosságot.)
Az AstraZeneca február elején közzétett egy előzetes (független szakértők által még nem elbírált) elemzést is, amely ugyanazokon a harmadik fázisú vizsgálatokon alapul, de már több résztvevő adatait dolgozza fel. Ez alapján látszik, hogy a vakcina adagolásával még érdemes lehet variálni, mert a jelek szerint a hatásosság magasabb volt, ha a második adagot később adták be. A cégnél amúgy is kísérleteznek még az optimális adagolással: mi történik, ha fél adagot adnak csak az első teljes helyett; mi történik, ha kombinálják a hasonló technológiájú Szputnyik V-vel; sőt azt is vizsgálják, hogy a Pfizer–BioNTech vakcinájával van-e értelme keverni.
A negyedik vakcina, amelynek a használata már engedélyezett Magyarországon, a kínai Sinopharm készítménye. Ennek a hatásossága a különféle országok saját vizsgálatai alapján 79,34, illetve 86 százalék, de a kínai vakcina kakukktojás, mert ez az egyetlen a négyből, amelynek a harmadik fázisú vizsgálati eredményeit a mai napig nem tették közzé lektorált szaklapban, azaz szabadon ellenőrizhető módon. (A magyar engedély megadásakor még a Szputnyikkal is ez volt a helyzet, az eredmények azóta jelentek meg.)
Időközben azonban megjöttek az első eredmények két további vakcináról is, és fontos újdonságra világítottak rá.
A Novavax vakcinájának a hatásossága az Egyesült Királyságban végzett harmadik fázisú tesztek alapján 89,3 százalék. Ez volt az első olyan vizsgálat, ahol már a gyorsabban terjedő brit variánst is külön figyelték. Az eredeti vírustörzs ellen a vakcina 95,6 százalékosan teljesített, az igazolt fertőzések több mint felét okozó brit variáns ellen pedig 85,6 százalékosan.
Legalább ekkora figyelmet kapott azonban a cég egy második fázisú, azaz sokkal kevesebb résztvevő bevonásával végzett vizsgálata. Ezt Dél-Afrikában folytatták le, ahol a hatásosság csak 60 százalékosnak bizonyult. A megbetegedések túlnyomó többségét a dél-afrikai variáns okozta.
A Johnson & Johnsonhoz tartozó Janssen is bejelentette az első eredményeit, ezek alapján a vakcinájuk 66 százalékos hatásosságú. Mivel az ő harmadik fázisú tesztjeik csak novemberben kezdődtek, ez volt az első vakcina, amelynek a sok résztvevős vizsgálatában már benne volt a dél-afrikai variáns, mert az egyik vizsgálati helyszín éppen Dél-Afrika volt, ahol már akkor is ez a változat volt domináns. Ez meg is látszik abban, hogy ott csak 57 százalékkal teljesített. (Az Európai Gyógyszerügynökség már mindkét új vakcinát vizsgálja, a Janssenét december 1., a Novavaxét február 3. óta.)
Az elsőként engedélyezett vakcinákról még nincsenek ilyen kiterjedt adatok a dél-afrikai variánsra, de a Moderna például már közölte, hogy laborvizsgalatok alapján az ő vakcinájuk is gyengébb ellene, és a Pfizer is hasonlóról számolt be, bár kisebb mértékben.
Mindjárt vissza is kanyarodunk a mutánsok problémájára, de előbb nézzük, hogy teljesítenek a koronavírus elleni vakcinák más oltásokhoz képest.
Mi számít jó hatásosságnak?
A 95 százalékos hatásossági mutatók felülmúltak minden várakozást. A szakértők inkább 50-70 százalék közötti eredményre számítottak, amit jelez, hogy a WHO és az amerikai gyógyszerfelügyelet, az FDA is 50 százaléknál húzta meg az elfogadható hatásosság határát – és a később érkezők közül több vakcina valóban ebbe a tartományba is lőtte be magát.
Könnyen lehet, hogy a való világbeli eredményességük a klinikai környezetben legjobban teljesítő vakcináknak sem lesz 90 százalék fölötti. Vannak azért olyan oltások, amelyek a gyakorlatban is ennyire magas hatásfokúak, a kanyaró elleni például amerikai megfigyelési adatok alapján 97 százalék körüli eredményességű, a járványos gyermekbénulás elleni is 90 százalék fölötti, és a bárányhimlő elleni is 90 százalék körüli.
Más oltások azonban jóval szerényebben teljesítenek a mindennapokban – persze ettől még hasznosak. Az influenza elleni vakcina eredményessége évről évre nagy ingadozást mutat, mert mindig az épp az adott szezonban fertőző vírustörzsekhez kell igazítani, és amikor ez jobban sikerül, akkor az oltás is jobban beválik. A vizsgálatok szerint ez jobb esetben 40-60 százalékos eredményességet jelent, de volt már, amikor csak 10-20 százalékot sikerül elérni.
A beoltott is továbbfertőzhet?
Bár a hírek középpontjában általában „a hatásosság” áll, ezzel az egyetlen számmal nem nagyon lehet elmondani, milyen hatásuk lehet a vakcináknak a járványra. Fontos az is, hogy a tünetmentes fertőzéseket visszaszorítják-e, illetve hogy a súlyos betegséget mennyire előzik meg.
A klinikai vizsgálatok során meghatározott hatásosság azt mutatja meg, hogy a vakcina mennyire védi meg a beoltottakat a megbetegedéstől – tehát nem magától a megfertőződéstől. Ha a résztvevők a beoltás után tüneteket produkáltak, tesztelték őket, és ha a teszt igazolta a fertőzést, akkor behúztak egy strigulát a megbetegedettekhez.
A 95 százalékos hatásosság tehát azt jelenti, hogy a beoltottak közül nagyon kevesen lettek akár csak nagyon enyhén is betegek. A teljesen tünetmentesek azonban ebben a számításban nem jelennek meg. Nem azért, mert ez ne lenne fontos, hanem mert a vizsgálatok a még ennél is fontosabbra összpontosítanak. A fertőzőképesség vizsgálata tovább tartana, és minden résztvevőt folyamatosan tesztelni kéne hozzá.
Az egyik nagy nyitott kérdés éppen az, hogy a vakcinák mennyire gátolják magát a megfertőződést, illetve ami még fontosabb: a fertőzés továbbadását.
Ha nem nagyon, akkor is hasznosak, hiszen magukat a beoltottakat megvédik, illetve az egészségügyi ellátórendszerre nehezedő nyomást is csökkentik. A járvány megakasztására viszont akkor kevésbé alkalmasak, és a közösségi immunitás eléréséhez szükséges átoltottsági szintet is magasabbra kell belőni.
Ez a bizonytalanság az oka annak, hogy a már beoltottaktól is azt kérik, ne dobják a gyeplőt a lovak közé, továbbra is hordjanak maszkot, és tartsanak be minden előírást, mert ha ők is tovább tudják adni a vírust, akkor még akár az a helyzet is előállhatna, hogy amíg alacsony az átoltottság, a járványhelyzet még rosszabbra is fordul, mint amikor még egyáltalán nem volt vakcina. (Ebből a szempontból is érdemes figyelni, hogyan alakulnak a beoltottakra vonatkozó szabályok. Világszerte vita van arról, mentesüljenek-e a korlátozások alól, Magyarországon például Orbán Viktor miniszterelnök és Gulyás Gergely Miniszterelnökséget vezető miniszter is beszélt erről, és Gulyás épp csütörtökön jelentette be, hogy a kormány védettségi igazolványt fog kiadni a beoltottaknak és a betegségen átesetteknek.)
Vannak azért biztató eredmények is ezen a téren. Az AstraZeneca februárban közzétett, előzetes vizsgálati eredményei alapján a vakcinájuk a tünetmentes fertőzést is képes lehet jelentősen, 67 százalékkal csökkenteni már az első dózis után. A Pfizer–BioNTech vakcinájáról is született hasonló előzetes elemzés megfigyeléses vizsgálatok alapján, eszerint az oltás után megfertőződöttek vírusterhelése negyed akkora volt, mint az oltást nem kapott fertőzötteké, ami a remények szerint azt is jelenti, hogy kevésbé is fertőzőek. Mindkét vizsgálat ígéretes, de messzemenő következtetéseket még nem lehet levonni belőlük.
A súlyos betegségtől biztosan védenek
Egy másik fontos szempont, amely a fő hatásossági mutatóból nem derül ki, de a klinikai vizsgálati eredmények kitérnek rá, hogy a súlyos megbetegedéstől, a kórházi kezelésre szoruló állapottól, illetve a haláltól mennyire véd meg a vakcina. 95 százalékos hatásosságnál ez kevésbé érdekes, hiszen már az enyhe betegség kialakulása is nagyon ritka, de természetesen itt sem mindegy az a néhány százalék. Még érdekesebb azonban a helyzet, ha azokat a vakcinákat nézzük, amelyeknek alacsonyabb, akár csak 60-70 százalékos a hatásosságuk. Ezeknél jellemzően az látszik, hogy a súlyos betegséget jóval magasabb arányban akadályozzák meg.
A klinikai tesztek során a Pfizer–BioNTech, a Moderna, az AstraZeneca, a Novavax vakcinája és a Szputnyik V is 100 százalékos védelmet nyújtott a súlyos megbetegedés ellen. A Janssené a súlyos betegség ellen 85, a kórházi ellátást igénylő betegség és a halálozás ellen 100 százalékos védelmet ad.
Az tehát a helyzet, hogy az általában a megbetegedésektől kicsit kevésbé védő vakcinák is megbízhatóan akadályozzák meg, gyakorlatilag kizárják a súlyos betegséget és a halált.
Az ellen nem véd
Amivel viszont meggyűlni látszik a vakcinák baja, az a dél-afrikai variáns. Ahogy fentebb írtuk, a két később indult (különböző méretű) teszt résztvevői már találkoztak vele, így tudjuk, hogy a Novavax vakcinája 60, a Janssené 57 százalékos eredményességet produkált ellene.
Az igazi sokk azonban az AstraZeneca vakcinájának a dél-afrikai teljesítménye volt. Az első eredmények alapján ez a vakcina csak 22 százalékos hatásosságú a dél-afrikai variáns ellen. A bejelentés hatására Dél-Afrika fel is függesztette az épp indulás előtt álló tömeges oltási kampányát az AstraZeneca-vakcinával.
Érdemes megjegyezni, hogy ez egy kis létszámú vizsgálat volt, és a kétezer résztvevő nagy része fiatal, így nem volt lehetőség érdemben vizsgálni a súlyos megbetegedés elleni védelmet, de a hasonló technológiájú Janssen-vakcina eredményei alapján könnyen lehet, hogy a súlyos esetek és a halálozás elkerülésére továbbra is jó az AstraZeneca vakcinája is ez ellen a variáns ellen is.
Újratervezés
Ha az bizonyosodna be, hogy a ma ismert variánsok vagy akár egy jövőbeli új mutáció miatt nem sikerül a vírus terjedését megakasztani, illetve a megbetegedések nagy részét elkerülni, akkor elképzelhető, hogy újra kell gondolni a járvány elleni stratégiánkat, legalábbis ideiglenesen. Az AstraZeneca-vakcina dél-afrikai tesztjeit vezető Shabir Madhi szerint lehet, hogy le kell tennünk az áhított nyájimmunitás hajszolásáról, és ehelyett arra kell átkalibrálni a járványkezelést, hogy minél több embert védjünk meg a súlyos megbetegedéstől és a haláltól, miközben a vírus továbbra is terjedni és fertőzni fog.
„Jelenleg a vakcinák elsődleges feladata, hogy csökkentsék a kórházi kezelésre szorulók és a halálozások számát, és jelenleg ezt meg is teszik. Szükségünk lehet majd jobb vakcinákra, hogy többet tegyenek, mint a halálozás és a kórházba kerülés megállítása. De a vészhelyzetek kezelésében azt kell tenni, amit most rögtön meg lehet tenni”
– mondta Michael Ryan, a WHO vészhelyzeti igazgatója.
Magyarul a vakcinák akkor is hasznosnak bizonyulhatnak, ha az a közel sem ideális helyzet állna elő, hogy a reméltnél jóval gyengébb védelemmel kell beérnünk a mutálódó vírus miatt.
Akár az is legitim stratégia lehet, ha egy ország a népesség immunizálását az alacsonyabb hatásosságú, de működő, biztonságos és már elérhető vakcinákkal kezdi el, hiszen annál biztosan sokkal jobb ez is, mint ha egyáltalán nem oltanának, majd később, amikor már a gyártási kapacitások engedik, egy még hatásosabb vakcinára váltanak.
Ennyire azonban még ne rohanjunk előre. Nem csak azért, mert nem tudni még, hogy mennyire terjed el a dél-afrikai variáns a világban. Nem is csak azért, mert jó esély van még arra, hogy a mostani vakcinák nagy része is érdemben meg tud birkózni vele (hiszen a direkt erre tesztelt Janssen- és Novavax-vakcina is bőven a határvonalnak meghúzott 50 százalék feletti hatásosságot mutatott). Azért sem érdemes még lemondani az erős védelemről, mert a gyártók már dolgoznak azon, hogy az új variánsokat is nagyobb hatásossággal le tudják gyűrni.
Az influenza elleni vakcinát is évente újratervezik, elképzelhető, hogy a koronavírus ellen is frissíteni kell időnként az oltóanyagot. Az AstraZeneca szerint ha szükséges, idén őszre már le tudnak tenni az asztalra egy módosított vakcinát a dél-afrikai variáns ellen. A Novavax már be is jelentette, hogy kifejezetten erre a variánsra is elkezdik a vakcinafejlesztést. A Pfizer és a Moderna is vizsgálja, lehetne-e egy újabb adaggal növelni a vakcina által a variáns ellenében kiváltott immunválasz erejét és tartósságát.
Az új fejlesztések értelemszerűen nem a nulláról indulnának, sokkal egyszerűbb ráncfelvarrni egy vakcinát egy mutáció miatt, mint kifejleszteni egy teljesen új kórokozó ellen. Az mRNS-vakcináknak – mint a Pfizer–BioNTech és a Moderna készítménye – ráadásul épp az az egyik előnyük, hogy mivel nincs szükség hozzájuk magának a vírusnak vagy egy részének a szaporítására (mert csak a tüskefehérje előállításához szükséges genetikai információ kerül beléjük), gyorsabban igazíthatók új variánsokhoz. Ha egy mutáció szükségessé teszi, hogy változtassanak a vakcinán, Ugur Sahin, a BioNTech vezérigazgatója szerint hat hét alatt előállítható az új oltóanyag. (Bár a bevetése a kötelező tesztelések miatt valamivel hosszabb időbe telne.)
Nem is a hatásosság a legfontosabb
Az megint más kérdés, hogy összességében milyen hatással lesznek a járványra a vakcinák. Ez az eredményességük mellett például attól is függ, hogy hány embert sikerül velük beoltani – ahogy mondani szokás, nem a vakcina ment életeket, hanem a beadása. A Yale és a Harvard Egyetem kutatói például matematikai szimulációval modellezték a vakcinálást, és a tavaly novemberben közzétett tanulmányukban arra jutottak, hogy
az oltási programok kivitelezése nagyobb súllyal járulhat hozzá a programok sikeréhez, mint a vakcinák hatásossága.
Hiába jó maga a vakcina, ha logisztikai problémák lépnek fel (ahogy az épp történik is), ha magas a vakcinák elutasítottsága (ahogy az bizonyos vakcinákkal szemben Magyarországon is felmerül), vagy ha súlyosbodik a járványhelyzet (ahogy itthon is vannak erre utaló jelek).
Az egyértelműnek tűnik, hogy a legmodernebb technológiájú mRNS-vakcinák a leghatásosabbak: a Pfizer–BioNTech 95, a Moderna 94 százalékos vakcinát fejlesztett. De az is látszik, hogy a járvány elleni küzdelemben az alacsonyabb hatásosságú vakcinák is fontos szerepet kaphatnak, mert a súlyos megbetegedéseket és a haláleseteket ezek is segítenek megakadályozni, és bár ez még nem világos, van rá esély, hogy a fertőzés továbbadását is csökkenthetik. Arról nem is beszélve, hogy a legmagasabb hatásosságú vakcinákból a gyártási kapacitások korlátozottsága miatt egyelőre nincs is elég, ráadásul ezeket szállítani és tárolni is nehezebb, mert extra hidegre van szükségük.
Épp ezért mondják rendre a szakértők, hogy hiába marad el a Pfizer–BioNTech vagy a Moderna vakcinájáétól például az AstraZenecáénak a 70 százalék körüli hatásossága. Ha jóval könnyebb eljuttatni a világ minden pontjára (és ami szintén nem elhanyagolható ilyen szempontból: jóval olcsóbb), akkor ezzel együtt is nagy segítség lehet a globális átoltottság elérésében. A Janssen vektorvakcinájának hadrendbe állításával pedig megérkezhet az első olyan oltás, amelyből egy adag is elég, ami a disztribúciót is jelentősen megkönnyíti, és a gyártási kapacitásokkal is kíméletesebb.
Addig is a Telex járványszimulátorával bárki kipróbálhatja, hogyan segítenek a vakcinák visszaszorítani a járványt. Ide kattintva pedig arról lehet látványos grafikonokat nézegetni, hogyan számoltak fel különféle járványokat adatokkal bizonyítható módon az ellenük bevezetett vakcinák.
Frissítés: Cikkünkben eredetileg az eredményesség fogalmára a hatékonyság kifejezést használtunk, de gyógyszerész olvasónk jelzése nyomán pontosítottuk a magyar szakkifejezéseket. Kettő helyett tehát három fogalmat különböztetünk meg: a hatássoságot (efficacy), az eredményességet (effectiveness), illetve a cikkben csak említés szintjén előkerülő hatékonyságot (efficiency).
