Hogyan jöhet létre egyáltalán terhesség, ha a magzat az anya számára genetikailag félig idegen?

A terhesség immunológiai szempontból nagyon szokatlan állapot, hiszen a genetikailag eltérő, kvázi idegen magzatot az anya szervezetének nemcsak, hogy tolerálnia, hanem támogatnia is kell a terhesség teljes hossza alatt. Temérdek embrionális, anyai, és a méhhel kapcsolatos biológiai folyamat dolgozik együtt azon, hogy megvédje a magzatot az immunrendszer felismerésétől és támadásától. Ezeknek a folyamatoknak a feltérképezése, illetve jobb megértése jelenleg is zajlik, és remélhetőleg a jövőben az új tudás megszerzése segíthet a terhességi, továbbá a szülési komplikációk hatékonyabb kezelésében.

A kislányom megszületése után, miközben a karjaim között tartottam, immunológiával foglalkozó kutatóként azon kezdtem el agyalni (nyilván!), hogy vajon ezt a csöppséget a feleségem immunrendszere – és ezáltal az egész szervezete – vajon hogyan volt képes tolerálni. Hiszen a magzat genetikailag eltér az anya szervezetétől, így az immunrendszernek el kellene pusztítania – viszont, ahogy ezt megannyi sikeres terhesség demonstrálja, ez szerencsére mégsem következik be. A válasz nem triviális, és máig rengeteg a tisztázatlan részlet körülötte, ráadásul ahhoz hogy megértsük, tisztában kell lennünk az immunológia alapjaival is.

Gyorstalpaló

Van egy vicc (Jessica Metcalf vicce, a Princeton Egyetemről) az immunológiáról, ami tökéletesen illusztrálja az immunrendszer bonyolultságát. „Egy immunológust és egy kardiológust elrabolnak. Az emberrablók azzal fenyegetőznek, hogy lelövik egyiküket, de megígérik, hogy megkímélik azt, aki nagyobb mértékben járult hozzá az emberiség fejlődéséhez. A kardiológus azt mondja: »Nos, azonosítottam azokat a gyógyszereket, amelyek több millió ember életét mentették meg.« Az emberrablók lenyűgözve az immunológushoz fordulnak. »Na és te mit tettél?« kérdezik. Az immunológus belekezd: »Az a helyzet, hogy az immunrendszer nagyon bonyolult…« A kardiológus erre közbevág: »Csak lőj le inkább engem.«"

Valóban az a helyzet, hogy az immunrendszer egy roppant komplex területe az élettudományoknak – elég csak végigkérdezni egy immunológiai előadás után akár olyan roppant nagy tudású kutatókat, akiknek nem az immunológia a szakterületük. Az immunrendszerünk olyan komplex sejtekből és szervekből álló hálózat, amelynek elsődleges feladata, hogy megvédjen minket az idegen betolakodóktól, azáltal, hogy képes felismerni és megkülönböztetni a sajátot az idegentől. Ezt az idegen molekulák – antigének – felismerésével teszi, amelyek legtöbbször olyan, nem szívesen látott vendégek felszínén helyezkednek el, mint baktériumok, vírusok, paraziták, vagy tumorsejtek.

Amikor ilyen anyagoknak sikerül a szervezetünkbe bejutni, a védelmi rendszerünk rendkívül gyorsan reagál, ami láncreakció-szerű eseményekhez vezet. Az immunválasz lejátszódása három fő fázisra osztható, és nagyjából a következőképpen zajlik.

Amikor a sejtjeink antigéneket érzékelnek, akkor jelzik, hogy itt valami gáz van: elkezdenek olyan jelzőmolekulákat termelni, amik vészjelzésként funkcionálnak. Némelyek megidéznek olyan bekebelező sejteket, mint a makrofágok, amik felfalják a betolakodókat, még több jelzőmolekulát termelve. Vagy olyan hírvivő sejteket hívnak segítségül, amelyek képesek az antigéneket felvenni és bemutatni a specializált immunsejteknek. Az ilyen, és ehhez hasonló folyamatok vezetnek gyulladáshoz és annak tipikus tüneteihez – pirosság, melegség, dagadás, fájdalom.

Ez mind az immunválasznak az a része, amit veleszületett immunválasznak hívunk. Ez egy ősi része az immunrendszerünknek, ami a legtöbb állatban ugyanúgy működik. Rendkívül gyors, hatékony, viszont kevésbé specifikus – mindegy, hogy mi a betolakodó, a veleszületett immunválasz nagyjából hasonló lesz. A szerepe az, hogy minél gyorsabban eltávolítsa és legyőzze a betolakodókat.

Ha ez nem sikerül, akkor itt az ideje bevetni a speciális egységeket. Miközben zajlik a veleszületett immunválasz, a már említett hírvivő sejtek képesek az antigéneket felvenni, apró darabokra vágni, és aztán elszállítani a nyirokcsomókba, amiket specializált katonai létesítményként képzelhetünk el. Itt várakoznak a T-sejtek, amik a fehérvérsejtek speciális egységeinek az egyik csoportja. Minden egyes T-sejt kicsit máshogy van behuzalozva, és mindegyik más betolakodót – pontosabban annak egy részét – képes csak felismerni. Ezek a T-sejtek alapban alvó üzemmódban vannak, és csak arra várnak, hogy a hírvivő sejttől megkapják a kritikus információt: helló, itt van a célpontod. Amikor ez bekövetkezik, a T-sejt felfegyverkezik, sokszorosítja (klónozza) magát, és pár napon belül ez a klónhadsereg elindul a bevetés helyszínére.

Egyes T-sejtek fő funkciója a pusztítás: képesek az idegen, fertőzött vagy tumorsejtek nagyon specifikus megsemmisítésére, anélkül, hogy az egészséges sejtekben kárt tennének. Más T-sejtek segítő szerepet töltenek be, és legfőbb feladatuk az immunválasz szabályozása. Ezek a segítő T-sejtek képesek a B-sejtek aktiválására, amik ugyanolyan fontos szerepet töltenek be, hiszen antitesteket termelnek. Ezek olyan apró fehérjék, amelyek képesek a betolakodókat közvetlenül gátolni, vagy pedig megjelölni és „fogyaszthatóbbá” tenni a falósejtek számára. Más T-sejteknek visszafogó szerepük van – ők azok, akik más immunsejtek elnyomása által nem engedik, hogy az immunválasz ereje és/vagy hossza a szervezetre veszélyt jelentsen.

Mind a T-, mind a B-sejtek az adaptív immunrendszer szereplői. Ez, ellentétben a veleszületett immunrendszerrel, lassabb, viszont jóval precízebb. Képes továbbá egy egészen elképesztő tettre is: emlékezni. Az immunválasz befejeztével a legtöbb T- és B-sejt visszaáll alvó üzemmódba, és elpusztul. Akad azonban egy töredéke ezeknek a sejteknek, amelyek tovább élnek, pásztázva a szerveinket és vérrendszerünket. Ha ugyanaz a betolakodó újra megjelenik, ezek a memóriasejtek rögtön aktiválódnak, és az adaptív immunválasz mindenféle késedelem nélkül beindul.

Elméleti szinten, nagyjából ezeknek a folyamatoknak kellene megvalósulnia genetikailag idegen sejtek/szervek vagy a magzat szervezetbe kerülésével is. De akkor tényleg – egy magzat esetében ez miért nem következik be?

A terhesség immunológiai paradoxonjának eredete

A kérdést már Oxford leghíresebb immunológusa, Peter Medawar is feltette 1953-ban tartott előadásán, amiben a terhesség immunológiai paradoxonját vizsgálta. Szervátültetéssel foglalkozó orvosként lenyűgözte a terhesség működése, és az, hogy az embrió (ami genetikailag 50%-ban eltér az anya szervezetétől) nem lökődik ki, mintha egy genetikailag eltérő szervet ültetnénk át egy másik emberbe.

Medawar számos lehetőséget és folyamatot felvázolt, amelyek szerinte megengedhetik a magzatnak, hogy az anya immunrendszerének figyelmét és válaszreakcióját. Az egyik – ma már tudjuk, hogy téves, de a társadalomban még ma is jelenlévő – hipotézise az volt, hogy az anya általános immunszuppresszív, vagyis legyengült immunrendszeri állapotba kerül a terhesség során. Ma már egyértelműen kijelenthető, hogy ez nem igaz. Az anya immunrendszere valóban megváltozik a terhesség alatt, azonban az általános immunrendszeri gyengeség se nem jellemzője, se nem követelménye egy sikeres terhességnek. Sőt, a terhességek kimenetele jelentősen rosszabb azoknál a nőknél, akik valamilyen más ok miatt krónikusan gyenge immunrendszerrel rendelkeznek.

Peter Medawar úgy tekintett a magzatra, mint egy idegen szervre, de kérdésemre Dr. Victoria Male, az Imperial College London reproduktív immunológiával foglalkozó professzora felhívta a figyelmet, hogy érdemes a magzatra egy másik szemszögből tekinteni. „A magzat valóban hasonlít egy idegen szervhez abban az értelemben, hogy ez az anyától eltérő egyén, viszont sok-sok dologban teljesen különbözik egy idegen szervtől.”

Az egyik ilyen fő tényező a méhlepény, a magzatot tápláló, egészen lenyűgöző szerv. „Az evolúció során kifejlődött egy külön szerv, ami csak a terhesség alatt létezik, és számos olyan dolgot végez, amelyek immunológiai szempontból nagyon érdekesek” – mondta Dr. Male. Ha nagyon egyszerűen akarunk fogalmazni, azt mondhatjuk, hogy a méhlepényben két fő sejttípust különböztethetünk meg, amelyek más-más stratégiákat alkalmaznak, hogy elkerüljék az anya immunrendszerének figyelmét, és az abból következő elpusztulást. Azok a sejtek, amelyek a méhlepényi bolyhokat (itt történik a gázcsere az anyai és a magzati vér között) fedik be, és ezáltal kapcsolatba kerülnek az anyai immunsejtekkel (beleértve a legpusztítóbb T sejteket is), egyáltalán nem termelnek olyan, szinte minden sejt által a sejtfelszínen megtalálható (MHC) fehérjéket, amelyek lehetővé tennék az immunrendszer számára, hogy felismerje őket. Ezek a sejtek az immunrendszer számára gyakorlatilag láthatatlanok.

A másik sejttípus fő feladata az, hogy a méhlepény kialakulásakor behatoljon az anyai méh nyálkahártyájába, és egy olyan folyamatot végezzen, amit az anyai artériák átalakításának nevezünk. Alapvetően az történik, hogy ezek az artériák kicsi, keskeny erekből – amelyek összehúzódhatnak, hogy megakadályozzák a vér bejutását a méhbe – szélesekké, nyitott végűvé válnak, ami aztán később kulcsfontosságú a méhlepény megfelelő vérellátásának céljából. Ezek a sejtek azonban előállítanak és rendelkeznek a már említett, a sejtfelszínen található MHC fehérjékkel, és emiatt érzékelhetőek az anyai immunrendszer számára. A csavar az, hogy olyan MHC-repertoár birtokában vannak, ami úgy van kialakítva, hogy csakis a veleszületett immunsejtekkel „beszéljen”, amelyek meglepően nagy számban vannak jelen a méhben. Ezek a méhlepényben található és az anyai immunsejtek egyfajta koevolúcióban fejlődtek ki, és azt gondolják a kutatók, hogy a veleszületett immunsejtek valójában segítik ezeknek a méhlepényi sejteknek a behatolását és beágyazódását a méh nyálkahártyájába.

„A méhlepény egyik része, ami az anyai vérrel érintkezik, megpróbálja elkerülni, hogy kommunikáljon az immunrendszerrel, de a szövetekkel érintkező rész pont, hogy kommunikálni akar vele, mert az immunrendszer alapvetően segíti a munkáját” – fejtette ki Dr. Male.

Sejtszintű folyamatok segítik a terhesség megtartását

Ma már tudjuk, hogy a fentebb említett, méhlepényben található sejttípusok aktívan kommunikálnak az anyai immunsejtekkel. De milyen immunsejtek vesznek részt ebben a folyamatban és milyen funkciót töltenek be?

Az NK-sejtek az anyai fehérvérsejtek legnagyobb számú közössége (70%), amelyek az anyai-magzati határfelületen halmozódnak fel, és elengedhetetlen szerepet játszanak az embrió beágyazódásában. Ezek az NK-sejtek növekedési faktorok és jelzőmolekulák széles skáláját termelik, lehetővé téve az artériák átalakítását, a méhlepény sejtjeinek betörését a méh nyálkahártyájába, ezáltal növelve az anyai vér hozzáférhetőségét a beágyazódás helyén. Fontos szerepüket érzékeltetik azok a tanulmányok, amelyek számos rendellenességet mutattak ki olyan terhességekben, ahol ezeknek a sejteknek a száma abnormális vagy funkciójuk nem megfelelő volt. Az NK-sejtek hiánya egérterhességekben a magzat életképességének csökkenésével, valamint a méhlepényi szerkezet és a spirális artériák rendellenes kialakulásával jár együtt a beágyazódás helyén. Hasonlóképpen, a megmagyarázhatatlan meddőségben szenvedő embereknél a méhnyálkahártya biopszia lényegesen kevesebb NK-sejtet talált, mint a termékeny társaikban. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az NK-sejtek kritikusak az embrió méhfali beágyazódásában.

Az anyai-magzati határfelületen a második legnépesebb immunsejttípus a makrofágoké (20%). Ezek az NK-sejtekhez hasonlóan segítik a spirális artériák átalakítását és az embrió beágyazódását. Ezek a makrofágok „tisztítási” funkciót töltenek be a kicserélődő méhlepényi sejttípusok bekebelezésével, ami segít megakadályozni a túlzott gyulladást elősegítő folyamatok kialakulását.

A harmadik jelentősebb immunsejttípus az úgynevezett visszafogó T sejteké (Treg – kb. 5–10%). Ezek a magzat-specifikus Treg-sejtek az anyai-magzati határfelületen gyűlnek fel, ahol toleranciát biztosítanak a magzati antigénekkel szemben, és segítenek fenntartani a magzati túlélést elősegítő környezetet. Ezeknek a Treg-sejteknek nélkülözhetetlen funkciójáról árulkodnak az emberi mintákkal végzett megfigyelési kísérletek; kimutatták a Treg-sejtek jelenlétét a méhnyálkahártyában, és az emberi meddőség, a visszatérő spontán vetélés és más terhességi szövődmények esetei fordított összefüggést mutatnak a Treg-sejtek gyakoriságával vagy működésével szemben.

A terhesség vége – az immunválasz indítja be a szülést?

Az immunrendszer nemcsak elengedhetetlen szerepet játszik a beágyazódásban és a terhesség fenntartásában, de úgy tűnik, a szülés beindításában is. Ha nagyon le akarjuk egyszerűsíteni a helyzetet, a terhesség immunológiai folyamatok szempontja alapján is három fő részre osztható. Az első trimeszter egy gyulladásos állapot az embrió méhnyálkahártyába történő „betörése” és beágyazódása miatt, ahol szövetek sérülése és átalakítása zajlik. A második és harmadik trimeszter a magzat gyors növekedésének és fejlődésének időszaka, a domináns immunológiai jellemző pedig egy gyulladásgátló állapot. Az igazán érdekes időszak a terhesség végső szakasza, amikor már a magzat fejlődése teljes és készen áll arra, hogy a külvilágban is életben maradjon. A szülés szakasza megint csak egy gyulladásos szituáció.

Amikor Dr. Male-t kérdeztem, hogy ez a gyulladás a kiváltó oka vagy csak egy következménye a szülésnek, a következőt válaszolta: „Az első dolog, amit le kell szögeznem, hogy a különböző állatok különböző módon vajúdnak, és ma már jól értjük, hogy például a birkák, alpakák vagy tengerimalacok esetében hogyan indul be a szülés. Viszont nem igazán értjük, hogy az embereknél mi vezet a szülés beindulásához. A bizonyítékok azonban egyre csak gyűlnek, hogy valószínűleg a gyulladással van összefüggésben.”

Érdekes megfigyelés, hogy némely emlősökben a méhlepény progeszteron-termelése (ez egy létfontosságú hormon, amelynek kritikus szerepe van a terhesség fenntartásában) drasztikusan lecsökken, és ez beindítja a szülést. Embereknél azonban nem ez a helyzet – a méhlepény még vajúdás közben is folyamatosan, ugyanolyan szinten termeli a progeszteront. „Azt gondoljuk, hogy az embereknél az a felállás, hogy a méh sejtjei, amelyek valamilyen módon reagálnak a progeszteronra, elveszítik válaszkészségüket erre a hormonra. És az egyik elképzelés az, hogy alapvetően a gyulladásos jelzőmolekulák miatt veszítik el fogékonyságukat.” – folytatta Dr. Male.

Ezeket a gyulladást elősegítő molekulákat immunsejtek állítják elő. A szülést az immunsejtek méhbe való beáramlása jellemzi, hogy elősegítsék a gyulladásos folyamat kiújulását. Ez a gyulladásnak kedvező környezet elősegíti a méh összehúzódását, valamint a baba és a méhlepény kilökődését. „Tehát van egy olyan elképzelés, hogy a gyulladás szülést okoz az embernél, és bizonyos körülmények között biztosan ez történik. Ha valaki fertőzést kap, mondjuk a második trimeszterben, és a fertőzés miatt gyulladás lép fel, az igen gyakran koraszüléshez vezet. De mi történik egy normál, komplikációmentes terhesség végén? Azt hiszem, valószínűleg gyulladás, de nem tudjuk biztosan.” – zárta Dr. Male.

A terhességi immunológia tanulmányozásának klinikai haszna

Azzal a felismeréssel együtt, hogy a magzat nem egy klasszikus átültetett szervre hasonlít, jelentős előrelépés történt az anyai immunrendszer magzathoz való alkalmazkodásának megértésében. Sok kérdés azonban továbbra is fennáll, és ezeknek a folyamatoknak a részletesebb feltérképezése a kutatók reményei szerint új terápiák kifejlesztéséhez is vezethet.

Az egyik egyértelmű megelőző terápia, ami már most a kezünkben van, a terhesség alatt adott védőoltások. Azt hiszem, nem kell sok erőfeszítést tennünk, hogy a Covid-világjárvány emlékeinket felidézzük. A SARS-CoV-2 fertőzés fokozott kockázatot jelent a terhesség alatti rossz kimenetelekkel kapcsolatban is, ideértve a terhességi toxémiát, a koraszülést és a halvaszületést is. Továbbá aggodalomra ad okot a SARS-CoV-2 fertőzés méhlepényre gyakorolt hatása, hiszen a vírus képes ezt a létfontosságú szervet megfertőzni. Azonban a COVID-19 védőoltások a terhes nők számára is rendelkezésre állnak, és mostanra már kiterjedt adatokkal rendelkezünk, amelyek megerősítik a vakcinák biztonságosságát és hatékonyságát a terhesség alatt.

Van továbbá egy új vakcina, amely az RSV-fertőzés ellen véd, és terhesség alatt kaphatják meg az anyák. Az RSV-fertőzés nem tréfa, a csecsemők bronchiolitiszeinek körülbelül 60-80 százalékáért, és a gyermekkori tüdőgyulladások 40 százalékáért felelős, amelyek gyakran igényelnek kórházi kezelést. „Jelenleg vannak vakcináink, és ezek a vakcinák megvédhetik a terhes nőket és csecsemőiket a betegségektől. És vannak olyanok, amelyeket terhesség alatt adunk, és amelyekkel nem feltétlenül csak az anyát és a terhességet védjük, hanem megvédjük a babát a születése után is. Van egy vadonatúj oltóanyagunk, az RSV-oltás. Tényleg azt gondolom, hogy ez megmenti majd a babák életét. Tehát jelenleg a terhesség immunológiájával kapcsolatos munka, amelyet a múltban végeztek, csecsemők életét menti meg.” – fejtette ki Dr. Male.

Dr. Male zárásként azt is elmondta, hogy optimista a jövőt illetően, a szülési komplikációk terápiáinak kivitelezése szempontjából: A gyulladásra, a koraszülésre és a szülésre gondolva azt mondanám, hogy nagyon közel vagyunk ahhoz, hogy elkezdhessünk olyan dolgokat tenni, mint például a koraszülés megelőzése. Lehet, hogy túl optimista vagyok, mert évek teltek el azóta, hogy új terápiát kaptunk a koraszülést segítő kezelésben, de nagyon úgy érzem, hogy közel állunk ehhez.”

A szerző a Cambridge-i Egyetem Cancer Research UK-ösztöndíjas immunonkológiai PhD-hallgatója.