Eddig nem döntötte le a lábáról a koronavírus? Akkor lehet, hogy ön szuperkerülő

Amikor 2019-ben először megjelent az – akkor még – új típusú koronavírus, a SARS-CoV-2, gyakorlatilag semmit nem tudtunk róla. A kínai Vuhanból először tüdőgyulladásos eseteket jelentettek, és bár azóta tudjuk, hogy a kínai kormány nem adott megfelelő tájékoztatást a később pandémiává duzzadt járványról, a tudósok ennek ellenére is gyorsan dolgoztak, és hamar szekvenálták a kórokozót. Hónapokig a sötétben tapogatóztak azonban: bár az általános kockázati tényezőket (nem, életkor, bizonyos alapbetegségek) hamar azonosították, azt nem lehetett tudni, hogy egyes esetekben a koronavírus miért dönt le fiatal és látszólag egészséges embereket is, és miért halad át észrevétlenül olyanokon, akikről azt gondolnánk, fokozottan veszélyeztetettek.

A genetikai kutatásoknak hála ma már többet tudunk arról, min múlhat, hogy valakinek az áltagosnál nagyobb a kockázata a súlyos betegségre, de még mindig nagy az ismerethiány, főleg a genetikai hátteret illetően.

Szuperterjesztő helyett szuperkerülő

A koronavírus-szuperterjesztők létezése a pandémia viszonylag korai szakaszában tisztázódott: sok hír szólt arról, hogy egy-egy ember hogyan volt felelős egy egész templomi kórus megfertőződéséért, egy norvég karácsonyi céges buli körbeköpködéséért, vagy hogy igazi szuperterjesztő esemény volt a Wembley-ben megrendezett július 11-i foci-Eb-döntő, amelyen több mint 3400-an fertőződhettek meg. De idővel a tudósok rájöttek, hogy léteznek úgynevezett szuperkerülők is („superdodger”-ek, ahogy angolul emlegetik őket), akiken látszólag nem fog a vírus, hiába vannak tünetes fertőzöttek körében akár minden egyes nap.

Eddig összesen két olyan vírust ismerünk, amivel szemben genetikai mutáció valódi szuperkerülővé tett embereket, vagyis már azt is megakadályozta, hogy a vírus a sejtekbe jutva replikálódjon. 2003-ban arra jöttek rá, hogy vannak olyan emberek, akik immunisak a norovírusokra, vagyis a vírusok egy olyan nemzetségére, amelyek hányásos-hasmenéses fertőzést okoznak. Ebben az esetben egy genetikai mutáció azt akadályozta meg, hogy a szervezet egy molekulát gyártson, amire a kórokozónak szüksége van, hogy bejuthasson a sejtekbe.

A másik esetben a HIV-szuperkerülők tulajdonságait sikerült megállapítani: kiderült, hogy a vírusnak (a kötődéshez szükséges CD4 fő receptora mellett) szüksége van egy speciális molekulára, a CCR5-re, ami a sejtek felületén található meg, és lehetővé teszi a kórokozónak, hogy bejusson a sejt belsejébe. A vírus kopog az ajtón, a CCR5 pedig beengedi – csakhogy egy genetikai mutáció miatt néhány ember szervezetében hiányzik 32 nukleotid a génből, így rövidebb lesz a receptor. Ennek az az eredménye, hogy a vírus csak a sejt felszínén tud megtapadni, és nem tudja azt megfertőzni. Hiába kopog, nincs, aki beengedje.

A koronavírussal azonban kicsit más a helyzet, ez ugyanis az ACE2 receptort használja a sejtbe jutáshoz – ez az emberi szervezet számára létfontosságú, segít például a vérnyomás szabályozásában, ezért az a megoldás nem működik, hogy a szervezet egyszerűen csak nem termel többet belőle. Létezhetnek olyan mutációk az ACE2-ben, amelyek nem szüntetik meg a teljes funkcióját, de rezisztenssé teszik a koronavírussal szemben, de ilyet egyelőre még nem sikerült találni. Ezért más okát kezdték keresni a szuperkerülők létezésének – és úgy tűnik, hogy a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem kutatói, Jill Hollenbach vezetésével, rábukkantak egy lehetséges megoldásra.

Hollenbach és kollégái egy majdnem 30 ezer fős DNS-mintát elemezve észrevették, hogy a HLA (humán leukocita antigén) nevű gén egy mutációja megakadályozhatja a tünetes fertőzés kialakulását – vagyis a koronavírus esetében „mini-szuperkerülőkről” beszélhetünk, akik megfertőződnek ugyan a vírussal, de tünetmentesen átvészelik a betegséget, valószínűleg észre sem veszik, hogy fertőzöttek. Persze ez még nem magyarázza meg, miért vannak olyanok is, akik képesek fertőzött háztartásokban teljesen negatívak maradni, de fontos elemét rakhatja helyére a kirakósnak.

A HLA-nak jelentős szerepe van az adaptív immunrendszer működésében vírusfertőzés esetén. Minden ember a HLA-k egy meghatározott kombinációját örökli. Amikor a vírus bejut a szervezetbe, a HLA jelez az immunrendszernek, hogy a sejteknek segítségre van szükségük a kórokozó kiirtásához. Ez a gén mutatja be a T-sejteknek az idegen antigéneket, például a vírus darabjait. Ez a jelzés egy sor folyamatot indít el a szervezetben, többek között az antitestek és a T-sejtek gyártását is, amelyek végül felveszik a harcot a vírussal. Csakhogy a testnek időre van szüksége ahhoz, hogy ez a folyamat lejátszódjon, addig pedig van ideje a vírusnak bejutni a sejtekbe, és replikálódni.

A szóban forgó, viszonylag gyakori HLA-mutáció hatására viszont a T-sejtek már előre programozva várják, hogy lecsaphassanak a vírusra, vagyis nincs nagy időbeli különbség a vírus felismerése és a T-sejtes immunválasz beindulása között. Csakhogy ahhoz, hogy a T-sejtek ennyire naprakészek legyenek, szükség van egy korábbi koronavírus-fertőzésre is – ennek nem kell SARS-CoV-2-nek lennie, elég egy másik típusú, esetleg egyszerű náthát okozó koronavírus is, amellyel az emberek nagy része már találkozott életében.

Ha a szervezet látott már korábban valamilyen koronavírust, és ez a HLA-mutáció is jelen van, akkor villámgyorsan tud fellépni a SARS-CoV-2 ellen, és azelőtt likvidálja, hogy nagyobb károkat okozna.

A mutáció tényleg gyakori: 10-ből 1 emberben megvan, 5 tünetmentes koronavírus-fertőzött közül pedig jellemzően 1 legalább rendelkezik vele. Nagyon hasznos kis funkció, ugyanis fertőzés esetén tízszeresére növeli a tünetmentesség esélyét.

Hollenbach és kutatócsoportja még nem publikálta szaklapban az eredményeit, egyelőre preprintszerverre töltötték fel a tanulmányt (azaz még nem esett át szakmai lektoráláson), de korábban publikáltak már a HLA és a koronavírus-fertőzés kapcsolatáról. Nem ez az első eset, hogy a kutatócsoport kapcsolatba hozta a gént a fertőzés súlyosságával: a Current Opinion in Immunology szaklapban egy áttekintő tanulmányuk foglalkozott azzal, hogy a HLA I. és II. osztályú alléljei (génvariációi) összeköthetők a koronavírus-fertőzés súlyosságával. Egy másik, ugyanebben a szaklapban megjelent írásukban pedig arról számoltak be, hogy találtak olyan alléleket is, amelyek csak európai, illetve csak japán vagy kizárólag kínai embereknél mutattak sajátos kapcsolatot a betegség súlyosságával. Ez az újabb kutatás azonban az első, amely általánosságban érvényes mutációt azonosított a jelenség magyarázataként.

230 millió ember kapta a kockázatos génvariánsokat

Nem a HLA az egyetlen gén, amelyet a koronavírus-fertőzés súlyossága kapcsán vizsgáltak. A Rockefeller Egyetem kutatói például egérkísérletekben egy, korábban az Alzheimer-kórral összefüggésbe hozott génvariáns befolyását tanulmányozták a koronavírus-halálozással kapcsolatban. Az APOE gén fontos szerepet játszik a daganatmetasztázis, vagyis az áttétképződés során, korábbi kutatások kimutatták például, hogy visszafogja a melanoma terjedését. A legtöbb emberben az APOE3 génvariáns található meg, de a populáció 40 százalékában ott van vagy az APOE2, vagy az APOE4 is. Ez annyit jelent, hogy a szervezetük olyan fehérjéket is termel, amelyek mindössze 1-2 aminosavban térnek el az APOE3-fehérjéktől.

Csakhogy ez az 1-2 aminosav lényegében változtatja meg az allél funkcióját: az APOE4 például hajlamosítja az embert az Alzheimer-kór és az érelmeszesedés kialakulására. A kutatók pedig rájöttek – ahogy azt a Nature-ben publikált tanulmányukban le is írták –, hogy azok, akikben mind az APOE2, mind az APOE4 variáns megtalálható, nagyobb eséllyel halnak meg koronavírus-fertőzésben, mint azok, akikben csak az APOE3-as allél van meg. Az ilyen egerek esetében a vírus sikeresebben replikálódott a tüdőben, a szervezetben nagyobb volt a gyulladás szintje, és a szövetkárosodás is jelentősebb volt. Az APOE3 viszont csökkentette a sejtbe jutó vírus mennyiségét, míg a többi változatot hordozó állatok kevésbé erős immunválaszt adtak a kórokozóra. A kutatók szerint az eredmények azt sugallják, hogy az APOE genotípus kétféleképpen befolyásolja a Covid kimenetelét: az immunválasz modulálásával és azáltal, hogy megakadályozza, hogy a SARS-CoV-2 megfertőzze a sejteket.

Nemcsak egérkísérletek, hanem retrospektív, vagyis visszatekintő-elemző kutatást is végeztek a szakértők, és az Egyesült Királyság Biobankjának segítségével 13 ezer ember génjeit tudták elemezni. Azt találták, hogy a két APOE4 vagy APOE2 allélt hordozó alanyok nagyobb valószínűséggel haltak meg Covidban, mint azok, akiknek két APOE3 alléljük volt. Az emberek nagyjából három százalékának van két APOE2 vagy APOE4 másolata, ez a becslések szerint 230 millió ember a világon. A populáció 40 százalékának viszont csak APOE2-es vagy APOE4-es variánsa van, egyelőre nincs bizonyíték arra, hogy ők nagyobb veszélyben lennének egy koronavírus-fertőzés esetén.

A koronavírus és a génvariációk kérdése annyira kiemelt téma, hogy a Rockefeller Egyetem kutatója, Jean-Laurent Casanova (aki az előző rockefelleres kutatásban nem vett részt) egy erre specializálódott együttműködést is vezet: a COVID Human Genetic Effort projektben több mint 400 kutató és 40 szekvenálási központ vesz részt 50 országból. Munkatársaival több ezer, életveszélyes állapotba került fertőzött genomját szekvenálták, és négy tanulmányt publikáltak, amelyek részletezik a súlyos, koronavírus-szövődményként jelentkező tüdőgyulladással kórházba került emberek genetikai hasonlóságait.

A projekt részeként a New York-i Egyetem munkatársa, Neville Sanjana CRISPR génszerkesztő technológia segítségével kapcsolgatta ki-be a különböző géneket emberi tüdősejtekben, majd fertőzött meg sejtkultúrákat koronavírussal, hogy rájöjjön, mely géneknek van szerepük a fertőzés folyamatában. A legtöbb génnél nem találtak változást, a megfertőzött sejtek pedig elpusztultak. Néhány azonban látszólag segített a koronavírusnak abban, hogy a sejtekbe jusson, és ha ezeket kapcsolták ki, akkor a sejtek nagy része túlélte a fertőződést.

Sanjana és kutatótársa, Benjamin tenOever ezután aszerint rendezték sorba a vizsgált géneket, hogy milyen könnyen tudta a SARS-CoV-2 megfertőzni a sejteket, miután inaktiválták őket. A 20 ezer gén közül az ACE2 a nyolcadik helyen végzett, ez igazolta az addig végzett munkát, hiszen erről a génről már régen tudni, hogy tényleg fontos szerepe van a fertőzés folyamatában. A Cell szaklapban leírt kísérlet azt is megerősítette, hogy a SARS-CoV-2-fertőzésben több olyan gén is fontos szerepet játszik, amelyekre már korábban is gyanakodtak, de a csapat olyan más géneket is talált, amelyeknek addig feltáratlan szerepük volt.

Ezek a gének a tüdőn túl is aktívak voltak, és valószínűleg segítenek majd megmagyarázni, hogyan terjedhet a vírus más szervekre is.

Dél-Ázsiának több mint a fele fokozott veszélyben

Számos kutatás mutatta már be azt is, hogy különböző embercsoportoknál különbözőképpen alakul a halálozási kockázat. Míg egy adott ország kisebbségeinél ebben szerepet játszanak az olyan faktorok is, mint a rosszabb egészségügyi ellátás vagy a rosszabb életminőség, az Oxfordi Egyetemen genetikai különbségeket is találtak, amelyek befolyásolhatják, hogy a különböző csoportok hogyan reagálnak a koronavírus-fertőzésre.

A kutatók egy olyan gént azonosítottak, amely gyakorlatilag megduplázza annak az esélyét, hogy a koronavírus miatt összeomlik a beteg légzőrendszere. A dél-ázsiai felmenőkkel bíró emberek 60 százaléka hordozza ezt a magas kockázatot jelentő génvariánst, ami részben megmagyarázza a briteknél egyes közösségekben tapasztalt túlzott halálozást, valamint a Covid hatását az indiai szubkontinensen.

Korábbi kutatások már azonosítottak egy DNS-szakaszt a 3-as kromoszómán, amely megduplázta a 65 év alatti felnőttek Covid-fertőzés miatti halálának kockázatát. A tudósok azonban nem tudták a pontos mögöttes mechanizmusokat, egészen az oxfordi kutatásig. A Nature Genetics szaklapban publikált tanulmányból kiderül: a megnövekedett kockázat nem a fehérjét kódoló gén variációiból adódik, hanem a DNS-ben lévő különbségből, amely bekapcsolja az adott gént. Sokkal nehezebb kimutatni egy olyan gént, amelyet ez a fajta közvetett kapcsolóhatás érint. Így már nem meglepő, hogy a korábban nagyon keveset tanulmányozott LZTFL1 génvariáns volt az, amelyet a DNS-szakasz aktivált, és amely megduplázta a halálozási kockázatot.

A kutatók azt találták, hogy a gén magasabb kockázatú változata valószínűleg megakadályozza, hogy a légutakat bélelő sejtek és a tüdő sejtjei megfelelően reagáljanak a vírusra. Fontos, hogy a folyamat nincs hatással az immunrendszerre, ezért a kutatók arra számítanak, hogy a gén e változatát hordozó emberek megfelelően reagálnak a vakcinákra.

A dél-ázsiai származású emberek 60 százaléka hordozza a gén magasabb kockázatú változatát, szemben az európai felmenőkkel bírók 15 százalékával – ez részben megmagyarázza az előbbi csoport magasabb halálozási és kórházi kezelési arányát. A tanulmány azt is megállapította, hogy az afrokaribi felmenőkkel rendelkező emberek 2 százaléka hordozza a genotípust, ami azt jelenti, hogy ez a genetikai tényező nem magyarázza teljesen a feketék és más etnikai közösségek magasabb halálozási arányát.

Mindez csak néhány példa abból az elképesztő mennyiségű munkából, amely jelenleg is folyik a koronavírus-fertőzés genetikai hátterének megértéséért. Már most fényévekkel előrébb vagyunk a saját szervezetünk Covidra adott immunválaszának megértésében, de messze még a vége – a fent felsorolt kutatások még erősen bizonytalanok, és a szuperkerülők is csak egy kis részét magyarázzák meg azoknak az eseteknek, amelyeknél az emberek jelenleg látszólag immunisak a koronavírus-fertőzésre.