Szuperszonikus tempóban teszteljük a vakcinát, sokan nem is bírják az iramot

„A legutolsó héten olyan tempóban dolgozott mindenki, hogy egymás után jelentettek beteget a kollégák az utolsó két napra, hullottak az emberek, mint a legyek”

– mondta Bári Eszter.

A magyar származású orvos-epidemiológus egy amerikai cég, a Novavax koronavírus elleni vakcinájának második tesztfázisát irányította Ausztráliában. A Telexnek arról is mesélt, milyen testközelből a vakcinatesztelés, milyen őrült tempót kellett diktálniuk, hogy minél gyorsabban lezavarják a vizsgálatot, és miért tartja mégis extra biztonságosnak a folyamatot és magukat a vakcinákat. Azt is elmondta, miért kellett az utolsó pillanatban teljesen átalakítaniuk a kutatási tervet, majd később egy hétre leállítaniuk a tesztelést.

Mindenekelőtt azonban érdemes röviden felidézni, mi is az a Novavax, és hogy áll a vakcináért vívott küzdelemben – pláne, hogy ha sikerrel jár, az oltását magyar emberek is megkaphatják.

A csőd széléről az élmezőnybe

Az Európai Unió eddig hét gyártónál kötött le vakcinát a tagországainak: cégenként néhány száz millió adagot foglalt le és továbbiakra kötött opciót a Pfizer-BioNTech, a Moderna, az AstraZeneca, a Sanofi-GSK, a Janssen (Johnson & Johnson), a CureVac és a Novavax vakcinájából is. Eddig a Novavaxszal állapodtak meg utoljára, a december 17-i közlemény szerint 100+100 millió adagról.

A Novavax az elmúlt hónapokban megállapodást kötött az Egyesült Királysággal (60 millió adag) Kanadával (76 millió), Ausztráliával (40 millió) és Új-Zélanddal (10,7 millió) is, az Egyesült Államoknak pedig a fejlesztési támogatása fejében jár 100 millió adag a vakcinájukból. Az igények teljesítéséhez megállapodtak a világ legnagyobb vakcinagyártójával, az indiai Serum Intézettel is, amely egymilliárd adag legyártását vállalta 2021-ben, amivel összesen 2 milliárd adagos globális gyártókapacitás áll a cég rendelkezésére a jövő évre.

Orosz és kínai vakcinák már kaptak engedélyt a hazájukban és egyes további országokban, de nyugati országokban eddig két vakcinát engedélyeztek: a – december 26-án Magyarországra is megérkezett – Pfizer-BioNTech és a Moderna fejlesztését. Ezeken kívül további 9 vakcina jár a harmadik fázisban (ezekről itt írtunk részletesebben).

A 11 előrehaladott állapotú vakcina közül a Novavaxé az egyetlen, amely fehérje alegységen alapul.

Ennek a technológiának a lényege, hogy az oltásba nem a teljes vírust, csak egy immunreakció kiváltásáért felelős alegységét építik be. A koronavírus esetében ez az alegység a tüskefehérje, amelyet a cégnél molylepkékben állítanak elő.

Bár a Novavax több hónapos lemaradásban van a Pfizer-BioNTech és a Moderna mögött, szakértői vélemények szerint a szeptemberben közzétett első eredmények alapján különösen ígéretes a vakcinájuk. A támogatóik között a CEPI nevű nemzetközi vakcinakoalíció és a Gates Alapítvány mellett megtalálható az amerikai kormány vakcinafejlesztés-támogató projektje, az Operation Warp Speed is. Nagy fordulatot jelent ez az egy évvel korábban még a bedőlés szélén állt cégnek, amelynek a fennállása 33 éve alatt még egyetlen vakcinája se került kereskedelmi forgalomba.

Az ausztrál tesztek irányítója

A Novavax vakcinájának második tesztfázisa augusztus végén indult. Ennek az elsődleges célja az immunogenitás (azaz hogy kivált-e megfelelő immunválaszt) és a biztonságosság tesztelése volt, másodlagosan pedig a hatásosságé, az első tesztfázisénál jóval nagyobb mintán. Két helyszínen, az Egyesült Államokban és Ausztráliában összesen 1500 főt vontak be, az alanyok nagyjából fele 60 és 84 év közötti volt.

Bári Eszter egy ausztráliai kutatásszervező cég kutatásirányítójaként, a Novavax megbízásából végezte az ausztráliai vakcinatesztelés szervezését és lebonyolítását. Ő még Budapesten, az akkori SOTE-n végzett orvosként, majd később epidemiológiai végzettséget is szerzett. 14 éve dolgozik kutatásirányítóként, Németországban kezdte, és eleinte még járt haza Magyarországra is, több egyetemen és kórházban dolgozott tudományos vizsgálatokon, de ma már nincs kapcsolata a magyarországi tudományos élettel.

A Novavax ausztráliai vizsgálatában ő volt az összekötő kapocs az oltást végző kórházak és a cég között, és az egyetlen olyan személy az ausztrál vizsgálatban dolgozó csapatban, aki láthatta a betegek nevét, személyes adatait és teljes orvosi dokumentációját. Ő volt a felelős azért, hogy a vizsgálatba olyanokat vonjanak be, akik minden kritériumnak megfelelnek, ő figyelte, hogy a tesztet felügyelő etikai bizottság tud-e minden fejleményről, illetve hogy a kórházakból jövő adatok helyesek-e.

Már az indulás előtt újra kellett tervezni

Mivel a világjárvány most is tart, rohamtempóban folyik a vakcinák fejlesztése és tesztelése is. Bári Eszter szerint az ausztrál csapat is tűkön ülve várta a kezdést. A végleges kutatási terv még nem volt meg, de már betanították az orvosokat, az etikai engedélyezés sem zárult le, de közben már el kellett kezdeni a résztvevők előjegyzését – aztán közvetlenül az indulás előtt át kellett alakítani az egész kutatást.

A Pfizer-BioNTech és a Moderna extra hideg tárolási szükségletével szemben a Novavax oltóanyaga csak sima hűtést igényel, 2-8 Celcius-fokon tárolható. Ez viszont nem jelenti azt, hogy ne romolhatna meg könnyen. Az Egyesült Államokból a tesztek megkezdéséhez várt szállítmányt a chicagói repülőtéren nem tudták időben felpakolni a gépre, és felmelegedett, ezért az egészet kukázni kellett, és új adagot útnak indítani.

Az ilyen tesztekben biztosítani kell azt is, hogy az alanyokat korcsoport szerint is megfelelő arányban válogassák össze. Ebben a konkrét vizsgálatban a résztvevők felének 60 év fölöttinek kellett lennie. Mire azonban az ausztrál vizsgálat a késlekedés után elkezdődhetett volna, addigra az amerikai már javában tartott, és szinte csak fiatalabb alanyokat vontak be. Az ausztrál kutatást ezért újra kellett szervezni, hogy az idősek kerüljenek túlnyomó többségbe.

Az adminisztrációt siettetik, nem a vizsgálatokat

Ebből az esetből is látszik, hogy valóban nagy a sietség a vakcinákkal, de Bári Eszter szerint fontos látni, hogy ez a rohanás csak az adminisztratív oldalon jelenik meg, magában a vizsgálatban egyáltalán nem, így ez nem is mehet az alaposság vagy a biztonságosság rovására.

„Az etikai engedélyezés például nem volt kevésbé szőrszálhasogató” – mondta. Már a központi etikai engedélyező bizottság is ugyanúgy szétszedte a kutatási tervet, mint bármilyen más vizsgálat esetében, és miután tőlük megkapták az engedélyt, minden egyes résztvevő kórház saját csapatának is rá kell bólintania, és ha valahol nem voltak meggyőződve meg arról, hogy biztosított a résztvevők megfelelő védelme, hozzá se lehet kezdeni a teszthez.

„Egy másik vizsgálatban hét hónap alatt vontunk be 50 beteget. Itt egy hetet terveztünk 750 betegre, ami tényleg szuperszonikus. Tízfős orvoscsoportok dolgoztak folyamatosan, az egyik kikérdezte a beteget, a másik oltotta, a harmadik figyelte még fél órát az oltás után, a negyedik betanítgatta, hogyan kell a betegnaplót tölteni. Futószalagon negyven beteget zavartak le egy nap alatt. Ebben tényleg volt gyorsítás. De hogy a két vakcinát milyen időközönként kell beadni, vagy hogy a beadást követően mennyi ideig kell figyelni a beteget, ezekben nincs változás”

– mondta Bári Eszter, aki szerint ezt a tempót sokan nem is bírták. Volt, aki egy hét után kiesett, mások néhány hónap után szálltak ki, a hajrában pedig sorban jelentettek beteget. Maga a vakcina engedélyezése is felgyorsult, de ez sem úgy, hogy kevésbé alapos lett. Az a különbség, hogy a cégek nem a hármas fázis végén állítanak oda a hatóságok elé egy hegynyi aktával, hanem már a vizsgálatok alatt, azokkal párhuzamosan közlik az eredményeket.

Szeptember elején kilenc vezető vakcinafejlesztő cég, köztük a Novavax vezetője közös állásfoglalást adott ki arról, hogy nem hajlanak meg a politikai nyomás alatt, és csak akkor kezdik meg a vakcinájuk engedélyeztetését – még vészhelyzeti felhasználásra is –, miután harmadik fázisú klinikai tesztekkel igazolták, hogy biztonságos és hatásos. A közleményt a Pfizer, a BioNTech, a Moderna, az AstraZeneca, a Johnson & Johnson, a Sanofi, a GlaxoSmithKline és a Merck vezetője is aláírta. (A kiállás közvetlen apropója az lehetett, hogy Donald Trump amerikai elnök a november eleji választások közeledtével sürgette a fejlesztést, és azzal vádolta a hatóságokat, hogy direkt lassítják a folyamatot, hogy neki politikailag ártsanak.)

A magát a vizsgálatot siettető nyomással Bári Eszter nem találkozott:

„Nem is lehetne sietni. Van egy etikai bizottság által jóváhagyott kutatási terv, én azt követem, nekem bárki bármit mondhat, ami le van írva a protokollban, az a Biblia, attól eltérni nem lehet. Sőt ha mégis lenne ilyen eltérés, én vagyok a felelős, hogy ezt jelentsem”.

Tele van a rendszer fékekkel és biztosítékokkal

Az ilyen vizsgálatok ellenőrzése biztonsági szempontból nagyon részletesen szabályozott, és a legfőbb pontokban mindegyik vakcinánál azonos. A konkrét kutatási terv eltérhet, de a követelményrendszer alapvetően ugyanaz – mondta a szigorú feltételeket ismertető Bári Eszter.

Ahhoz, hogy egy beteg megfeleljen a vizsgálatra, a bevonási kritériumok közül az összesnek meg kell felelnie, a kizárási kritériumok közül pedig egynek sem szabad. A vakcinákat nem azért nem ajánlják például a terhes nőknek, mert tudják, hogy rájuk vagy a magzatra veszélyes lenne, hanem mert a klinikai vizsgálatokba etikai okokból szinte soha nem vonnak be terhes nőket, így adat sincs erről a csoportról. Ezt annyira komolyan veszik, hogy általában konkrétan előírják, hogy a fogamzóképes korú női alanyoknak megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk – néha többet is. Ha pedig valaki mégis teherbe esik a tesztidőszakban, automatikusan kiveszik a vizsgálatból, de az állapotát továbbra is követik, és megszületés után a baba állapotát is folyamatosan figyelik.

A bekerüléskor minden résztvevőről pontos és részletes anamnézist vesznek fel, hogy milyen alapbetegségei vannak vagy voltak, milyen gyógyszereket szed és hasonlók. A vakcina beadása után pedig minden páciensnek napi rendszerességgel kell vezetnie a mobilján az adatait. Meg kell mérniük a testhőmérsékletüket, figyelniük az oltás helyét, a pirosodást. Ha duzzanat jelenik meg, az erre kapott eszközzel meg kell mérniük az átmérőjét, illetve egy fájdalomskálán jellemezniük. Jelenteniük kell ha lázat vagy fáradtságot tapasztalnak, és így tovább. Mindezt egy héten át napi szinten, mindkét dózis beadása után. Ha valaki nem jelentkezik időben, szólnak a kórháznak, ők pedig felveszik a kapcsolatot a beteggel.

A Novavax oltása kétrészes, 28 napra adják a második dózist. A vizsgálatból a 35. nap után mentek az adatok az elemzésre, azaz az egyhetes követés után. De a résztvevőknek ezután is 28 naponta megint ki kellett tölteniük egy kérdőívet, szintén mobilon, és a köztes időben is jelenteniük kellett, ha valamilyen probléma vagy tünet jelentkezik náluk.

„Én nem is értem, amikor az emberek azt mondják, hogy nincs elég alapos vizsgálat. Azt felejtik el, hogy most ugyan piacra dobják ezeket a vakcinákat, na de az egyes, a kettes meg a hármas fázis közben megy tovább, nem ér véget. Az etikai engedélyeket úgy adták meg, hogy ezeket a betegeket hosszú ideig, akár évekig követni kell.

A vakcinákkal szemben szkeptikus laikusok gyakran éppen azt kifogásolják, hogy a cégek nem várják meg a piacra dobással az ilyen hosszú távú követéses vizsgálatokat. Ezzel kapcsolatban Bári Eszter azt hangsúlyozta, hogy itt egyáltalán nem egy ismeretlen technológiáról van szó, hanem egy más oltásokban már régóta alkalmazott, jól bevált megoldásról. A fehérje alegységre épülő vakcinák hosszú ideje használatban vannak, a most tesztelt oltásban csak a konkrét fehérje koronavírus-specifikus. És mivel a vakcinában nincs benne maga a vírus, egyáltalán nem lehet tőle megbetegedni.

”Nekem személy szerint semmi aggályom nincs a biztonságát illetően, így meg, hogy benne voltam a vizsgálatban is, láttam, hogy milyen alaposan és mélyrehatóan követték„ – mondta, hozzátéve, hogy a bizalmat jelzi, hogy gyógyszerészek és orvosok is nagy számban jelentkeztek a tesztre.

Mindent kivizsgálnak

Annak is részletesen szabályozott rendszere van, hogy mi történik, ha valamilyen nem várt egészségügyi esemény következik be valamelyik résztvevőnél. Az ilyen eseményeket mind le kell jelenteni, akkor is, ha nincsenek összefüggésben az oltással. Egy másik vakcina tesztje során lehetett hallani például arról, hogy az egyik alanyt villámcsapás érte. A Novavax ausztráliai tesztje alatt pedig az egyik beoltott páciensnek letört a fogkoronája, és szájsebészeti beavatkozásra szorult – ilyenkor ezeket is mind kivizsgálják.

Egy-egy nem kívánatos egészségügyi eseményt kétféleképpen szoktak a vizsgálatok során jellemezni. Az egyik, hogy – angol szóval – mennyire severe, a másik, hogy mennyire serious. Magyarul mindkettő fordítható súlyosnak, de az első az intenzitásra vonatkozik, azaz hogy egy 1-től 5-ig terjedő skálán mennyire befolyásolja az illető életminőségét. A második kritérium az esemény komolyságát határozza meg: ha maradandó testi károsodást okozott, vagy kórházi ápolást tett szükségessé, akkor például automatikusan komolynak minősül, és azonnal le kell jelenteni.

Az ilyen jelentéseket aztán több szinten is vizsgálják. Fontos, hogy az adott cégtől független szakértői testülethez is minden ilyen jelentés befut, és ha ők úgy értékelik, hogy egy súlyos mellékhatásról lehet szó, akkor a céget is felülbírálva leállíttathatják a vizsgálatot. De nemcsak a komoly eseményeket figyelik nagyon, hanem a jelentkező reakciók intenzitását is. Bári Eszter azt mondta, hogy a Novavax vakcinájának ausztráliai tesztje során például előre meg volt határozva egy arányszám, hogy ha a résztvevők bizonyos százaléka az ötös skálán hármas intenzitásúnak jelöli az oltás helyén kialakuló duzzanatot vagy bármilyen más problémát, azonnal le kell állni a teszttel. Ilyen leállás egyébként volt is egy, de nem tudományos, hanem adminisztratív probléma miatt.

Egy hétig állt a vizsgálat

Több, egyébként ígéretes vakcinával is megesett, hogy rövid időre leállították a tesztelésüket, mert egy-egy tesztalanynál gyanús tünetek léptek fel. Szeptemberben az AstraZeneca, októberben a Janssen döntött úgy saját magától, hogy az eset kivizsgálásáig leállnak. Végül mindkettőről bebizonyosodott, hogy rendben vannak, és egy-másfél héttel később a kísérletek mehettek is tovább.

Bári Eszter szerint a Novavaxnál azért kellett egyszer leállni, mert hiba csúszott a kutatási tervbe. Még a tesztelés első fázisában ugyanis meghatározták, hogy a résztvevők hány százalékának kell súlyos problémát jelentenie, hogy az rögtön a vizsgálat felfüggesztését vonja maga után. A második fázis tervébe azonban nem ez a százalék került bele, hanem az az alapján az első fázisra kiszámolt konkrét esetszám. A második fázisban azonban sokkal többen vettek részt, így hiába csak a résztvevők töredékszázaléka jelentett problémát, hamar elérték a megadott számot, globálisan le kellett állni.

”Már ott voltak a páciensek az egyetemi kutatóállomáson, a nővér kezében volt a fecskendő, amikor kiderült, hogy mindenkinek azonnal le kell állnia, mi is egy hétig álltunk."

Aztán kiderült, hogy a megadott szám helytelen volt, a korrekció után pedig világossá vált, hogy bőven a határérték alatt vannak még, ezért a vizsgálat folytatódhat. Azért tartott mégis egy hétig a leállás, mert ilyenkor sem úgy megy a dolog, hogy valaki csak úgy bemondja, hogy akkor innentől ez az érvényes szám. Be kell adni az etikai bizottságnak egy protokollkiegészítést, ennek a jóváhagyása után az új engedély kimegy a kórházakba, ott a helyi bizottságok megint ellenőrzik, hogy a betegeik megfelelő védelmet kapnak-e, és csak ezután indulhat újra a munka.

Nem jön túl későn?

A Novavax és több más gyártó még javában tesztelget, miközben a Pfizer-BioNTech páros vakcináját egyre több helyen alkalmazzák már, és a Moderna vakcináit is elkezdték beadni az Egyesült Államokban. Felmerül a kérdés, hogy nem késett-e már el a többi cég?

Úgy tűnik, hogy nem. Egyrészt azért, mert a jelenleg is zajló világjárvány miatt olyan óriási a kereslet a vakcinákra, hogy azt várhatóan több gyártó együttesen fogja tudni csak kielégíteni. Az is jól jöhet még, ha többféle technológiájú vakcina jut el a bevethetőségig, az amerikai Operation Warp Speed sem véletlenül támogatott direkt négy különféle vakcinaplatformot fejlesztő cégeket.

Az eddig engedélyezett mindkét vakcina RNS-alapú, ami jár bizonyos előnyökkel, például egyszerűbb és gyorsabb az előállításuk, mint a hagyományosabb módszerrel készült vakcináké. Hátrányuk viszont, hogy nagyobb logisztikai kihívást jelentenek, mert a tárolás és a szállítás során mélyhűtést igényelnek (bár a Modernáé kevésbé extrémet), így hiába később érkeznek a további vakcinák, fontos szerep juthat nekik is a globális védettség kialakításában, mert olyan helyekre is könnyebben eljuthatnak, ahová a fentiek csak nehezen – ezért övezi nagy várakozás az AstraZeneca vakcináját, de a Novavaxéra is igaz ugyanez.

Már kezdődik a harmadik fázis

A Novavax-vakcina második tesztfázisában Bári Eszter szerint december 14-én zárták le az adatbázist, és most fut az adatok statisztikai elemzése, a biztonságosság és a hatásosság kimutatása. A vizsgálatot végzők nem tudták, ki kapott vakcinát, ki placebót, de az elemzésnél ez már kiderül, és össze lehet hasonlítani, van-e szignifikáns különbség, kialakult-e számottevő védettség. Az első eredmények 2021 elején várhatók.

Közben sincs azonban megállás. A vakcina hatásosságát nagy mintán vizsgáló harmadik fázisú vizsgálat az Egyesült Királyságban már folyik 15 ezer résztvevővel, és december 28-án jelentették be az indulást az Egyesült Államokban és Mexikóban, összesen 30 ezer fővel. Ausztráliában Bári Eszter szerint azért nem indul harmadik fázis, mert ott nem nagyon van már jelen a járvány, ezért nem lehetne mérni, hogy elkapják-e a fertőzést akár a beoltottak, akár a kontrollcsoport.

Egyébként értelemszerűen magukkal a beteggel is csak a vizsgálat lezárultakor közlik, hogy vakcinát vagy placebót kaptak-e. Akkor viszont igen, hogy tudják, kell-e még oltatniuk magukat, ha erre lehetőségük adódik, vagy már megszerezték a védettséget – már ha feltételezhetjük, hogy aki a Novavax vakcinájából kapott, védve van. Hamarosan kiderül.