Egy egyszerű injekciós módszer forradalmasíthatja a rákterápiát

Nemrég bejárta a világsajtót, hogy az atezolizumab nevű rákellenes hatóanyagot az Egyesült Királyságban a szokásos infúzió helyett már bőr alá bejuttatott injekcióban is be lehet adni, ezzel pedig átlagosan hét percre rövidül a kezelés ideje. Ez hatalmas segítség lehet mind az ellátórendszernek, mind a betegeknek, utóbbiaknak például nem kell órákat ülniük a kórházban azért, hogy megvárják, amíg lefolyik az infúzió. Ezzel még hatékonyabb lehet a rákkezelés – és bár az atezolizumab csak specifikus rákfajtákra alkalmazható, áll sorban még rengeteg olyan immunterápiás módszer, ami szintén nagyon hatékony, és a gyógyszer összetételének módosításával, majd az ezt követő engedélyezéssel akár bőr alá juttatott injekciós megoldással is forgalomba lehet hozni.

Az atezolizumab kissejtes és nem kissejtes tüdőrák, háromszorosan negatív emlőrák, májrák kezelésére szolgál, és 2024 januárjában az Európai Bizottság az intravénás terápia valamennyi engedélyezett javallatára engedélyezte az injekciós formuláját is. Az injekciós atezolizumabkezelést az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) is jóváhagyta 2024 szeptemberében. Ezzel ez lett az első ilyen típusú immunterápia, ami ebben az adagolási formában is hozzáférhető.

„Az atezolizumab egy immunterápiás lehetőség, amely semlegesíti a rákos sejteknek azt a képességét, hogy kikapcsolják az immunrendszert, és ezáltal a túlélésüket biztosítsák – mondta a Telexnek Keserű György Miklós akadémikus, a HUN-REN TTK Gyógyszerinnovációs Központ igazgatója. – Az immunrendszer működésében és a rákos sejtek pusztításában alapvető szerepet játszó T-sejteknek van egy PD-1 nevű érzékelőjük, vagyis receptoruk. Ha ez az érzékelő az egyes daganatsejteken gyakran megtalálható PD-L1 molekulát észleli, akkor a T-sejtek osztódása és aktivitása csökken, vagyis a tumorellenes immunválasz blokkolódik. A PD-L1 jelzést gátló molekulák, mint amilyen az atezolizumab is, kikapcsolják ezt a T-sejt gátló hatást, ezért a szervezet tumor-specifikus T-sejtjei el tudják pusztítani a rákos sejteket. Ezért a szervezet saját immunrendszere a T-sejteknek köszönhetően el tudja végezni a munkáját, és a rákos sejtek megsemmisülnek. Ehhez azonban az szükséges, hogy a tumorsejt felszínén ténylegesen is jelen legyen a PD-L1 jelzés, amit az ilyen típusú immunterápia előtt ellenőrizni kell.”

Bár első blikkre talán nem is gondolná az ember, az intravénás kezelés és a bőr alá adható, vagyis szubkután megoldás között több lényeges különbség van, ezért is olyan nagy előrelépés, hogy az atezolizumabterápiát most az utóbbi módszerrel is engedélyezték. Dózisban, mellékhatások tekintetében, betegelégedettségben és költségekben sem mindegy, hogy melyiket kapja az érintett.

Egyszerűbb, kényelmesebb, de nagyobb dózis kell belőle

„A monoklonális antitestek nagy molekulák, amiket hagyományosan intravénás úton, a véráramba juttatva alkalmaznak, így azok órák alatt mindenhol megjelennek. A szubkután beadás lassúbb felszívódást jelent és a így a hatóanyag biohasznosulása alacsonyabb az intravénás adagolással elérhető 60-80 százalékhoz képest. Antitestek szubkután alkalmazása esetén a biohasznosulás az intravénás adagolással elérhető érték 50-100 százaléka között változhat – mondta Keserű György Miklós. – Ezért nagyobb dózisokra és potenciálisan nagyobb térfogatokra van szükség a szubkután beadáshoz, hogy az intravénás beadáshoz hasonló vérbeli koncentrációt érjünk el. Ennek megfelelően a szubkután atezolizumab háromhetente alkalmazott dózisa 1 875 milligramm, míg az intravénás dózis 1 200 milligramm. Jelen esetben a készítményhez hozzáadott hialuronidáz hidrolizálja a hialuronsavat és ezáltal fellazítja a szubkután kötőszövetet, így lehetővé teszi a hagyományosan elfogadhatónak tartottnál nagyobb térfogatok bőr alatti befogadását, valamint megkönnyíti a gyógyszer felszívódását az általános keringésbe.”

Mellékhatások tekintetében is vannak lényeges különbségek: az intravénás megoldás több mellékhatással járhat, az injekciós beadásnál viszont gyakoribbak lehetnek a lokális mellékhatások. „Az intravénás adagolással kapcsolatos reakciók közé tartozik a láz, a hidegrázás és ritkán az allergiás reakciók az infúzió alatt vagy röviddel utána. A szubkután adagolásnál a fertőzésveszély kisebb, ugyanakkor az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók száma várhatóan magasabb. A gyógyszer hatóanyagához kötődő mellékhatásokban azonban nem találtak lényeges különbséget az intravénás és a szubkután alkalmazás esetén” – mondta a szakértő.

Fontos szempont, hogy úgy tűnik: a betegek oldaláról az injekciós beadás sokkal pozitívabb fogadtatásban részesült, mint az intravénás. "A betegek 71 százaléka jelezte, hogy elégedett volt a szubkután beadással, míg az intravénás beadási módszerrel ez az arány 21 százalék. A folytatásban a szubkután módszer volt a betegek által választott fő beadási mód, 79 százalékuk ezt preferálta. A legtöbb beteg, a kutatásban részt vevők 86 százaléka nagyon elégedett vagy elégedett volt az szubkután atezolizumabbal. A szubkután formát előnyben részesítő elsődleges okok között szerepelt, hogy kevesebb időt töltöttek a klinikán (64,4 százalék), a beadás kényelmesebb volt (46,0 százalék), és a kezelés érzelmileg kevésbé volt megterhelő (29,9 százalék).

A szubkután megoldás a költségek szempontjából is előnyösebb, mint az intravénás: jelentős költség megtakarítást eredményezhet az egészségügyi rendszer számára. Az injekciós kezelés sokkal rövidebb ideig tart, ezzel kevesebb munkaerőre van szükség, ráadásul nem kell hozzá az a szaktudás, amit egy intravénás kezelés igényel. „használat során nincs szükség az infúzió kórházi elkészítésére, így a készítményt a betegágy mellett közvetlenül lehet alkalmazni. Mivel a nagyobb dózisok potenciálisan növelhetik a gyógyszerköltségeket, nem világos, hogy a szubkután atezolizumab végül megfizethetőbb lesz-e, mint az intravénás készítmény. Jelenleg ilyen költségösszesítés nem áll rendelkezésre, ezért a közvetlen összehasonlítás nem lehetséges – mondta Keserű György Miklós. – A közvetett költségek között szükséges megemlíteni az egészségügyi szolgáltató szempontjait és költségeit vagy kórházban, vagy azon kívüli beadással kapcsolatban. Az immunterápiák beadásának logisztikája változik, mivel az önálló infúziós központok és mobil egységek sokaságával a rákbetegek ellátása decentralizálódik. Így számos fenntartó típusú rákterápiát lehet a beteghez közelebb juttatni, beleértve az otthoni beadást is.”

Az, hogy végül a szubkután vagy az intravénás megoldás lehet a megfelelő egy betegnek, több mindenen múlik, Keserű György Miklós szerint figyelembe kell venni például

• a beteg jellemzőit,
• az egyidejű terápiák, beleértve a kemoterápia szükségességét,
• a beteg preferenciáit, illetve
• az egészségügyi szolgáltatók szempontjait és költségeit.

Önkorlátozó immunrendszer, menekülő tumorsejtek

Az atezolizumab csak az egyike a piacon jelenleg fellelhető immunterápiás kezeléseknek – ma már számos típusú daganatra engedélyezett ilyen kezelési forma. A rákkezelésről azonban a köztudatban még mindig leginkább a kemoterápia él, pedig ma már több kifejezetten hatékony, az immunrendszer saját működését erősítő terápia létezik. A rák gyógyítása azonban még mindig óriási kihívás, többek között azért is, amiért ennyifajta immunterápia létezik: a betegség rengeteg formában érkezik, és több különböző szervet támadhat.

De mi is tulajdonképpen a rák? Egy olyan betegségegyüttes neve, amiben a szervezet egyes sejtjei korlátlanul osztódnak, és közben átterjedhetnek a test más részeire. Ezért is olyan nehéz megtalálni a „rák egyetlen ellenszerét”, sőt, valójában értelmetlen is ilyesmiről beszélni, hiszen rengeteg ráktípus létezik, és ezek mindegyikét máshogyan lehet visszaszorítani – még az immunrendszer saját folyamatait is különbözőképp lehet kihasználni a daganatok elleni harcban.

Mindennap átlagosan több tucat tumorsejt alakul ki minden emberben, de ha minden jól megy, ezeket a szervezet immunrendszere legyűri. „Számos esetben a tumorokban szövettani vizsgálattal ki lehet mutatni immunsejteket, ami arra utal, hogy az immunsejtek felismerik és pusztítják a ráksejteket – mondta a Telexnek Kacskovics Imre immunológus, az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Karának dékánja. – Az is bizonyított tény, hogy az immunválasz sokszor képes meggátolni a tumorok növekedését. Az immunrendszernek azonban a tumorsejtek felismerése és elpusztítása nem könnyű feladat, hiszen az immunválasz alapvetően megtanulja tolerálni a saját molekulákat, sejteket, és csak az azoktól különböző kóros mikrobákat, illetve akár idegen személyből származó szervet vagy szövetet hivatott elpusztítani. Minden, ami saját, tiltott; minden, ami más, támadható.”

Ez a folyamat azonban nem mindig tökéletes, azaz időnként az immunrendszer a saját sejteket, molekulákat is felismeri, ami autoimmun betegséghez vezet. „E bonyolult egyensúly fenntartását rengeteg mechanizmus biztosítja. Mivel a tumorsejtek egy egészséges sejtből jönnek létre, az immunrendszer nehezen talál fogást rajtuk, azaz nem mindig érzékeli az egészséges sejtek és a tumorsejtek közötti különbséget. Könnyebb feladat, ha a tumorsejtekben egy-egy gén mutációja az egészséges sejtekben termelt fehérjéktől eltérő, kóros fehérjéket eredményez. Sok mutáció alakul ki a dohányfüst vagy a napsugárzás hatására, és ezért az ilyen behatások révén kialakult tumorok jó célpontjai lehetnek az immunválasznak.”

A másik probléma az, hogy a tumoros sejtek az osztódásuk során folyamatosan új sejteket hozhatnak létre, és ennek során egyik vagy másik tumorsejt új tulajdonságra tesz szert (például egy korábban inaktív gén aktiválódik vagy gátlódik), és ezzel hatékonyabban lesz képes a környezetéhez alkalmazkodni, ideértve az immunválasz semlegesítését is. „Ebben a folyamatban a jobban alkalmazkodó ráksejtek előbb-utóbb túlnövik« a többit. Előfordulhat tehát, hogy míg a tumor kialakulásakor az immunrendszer elpusztítja a sejtek egy jelentős részét, idővel olyan új ráksejtek alakulnak ki ezekből, amelyek képesek kijátszani a tumort. Ezt a folyamatot angol kifejezéssel úgy hívják, hogy »immune escape«, vagyis megszökik a tumor az immunválasz hatása elől. A folyamatosan osztódó több millió sejt közül lesz egy, ami jobban tolerálja az immunválaszt, túléli azt – és bár az összes többi sejt elpusztul, ebből az egyből létrejön egy immunrezisztens sejtcsoport, és a tumor akadálytalanul növekszik, illetve áttétet képez” – mondta a szakértő.

Jó bizonyíték arra, hogy az immunrendszer fontos szerepet játszik a tumorsejtek legyőzésében, hogy a szervátültetésen átesett embereknek magasabb az esélyük a daganatos betegségekre. Azok például, akik új vesét kapnak, olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, ami gátolja az immunrendszert, azért, hogy az ne támadja meg az idegen vesét. „A vizsgálatok eredményei egyértelműen arra utalnak, hogy ezeknél a betegeknél a transzplantációt követő öt–tíz évben a tumorok megjelenése az egyik legnagyobb probléma, hiszen lényegesen gyakoribb náluk a rákos megbetegedés, mint a normál populációban” – mondta Kacskovics Imre. De jó péld a Kaposi-szarkóma is, ami egy rendkívül ritka bőrdaganat, de nagyobb arányban jelenik meg az AIDS-eseknél – pontosan azért, mert a HIV-vírus elpusztítja az úgynevezett segítő T-sejteket, amik karmesterként irányítják az immunválaszt, így a rákos sejtek is szabadon osztódhatnak.

A tumorsejtek többféleképpen tudják elkerülni az immunválaszt. Az atezolizumabkezelés alapja, hogy a tumorsejt egy olyan fehérjét, PD-L1-et termel, ami gátolja az ölő (citotoxikus) T-sejteket. Hangsúlyozandó, hogy ez nem szándékos a rákos sejt részéről, hanem egyike a már említett sajátosságoknak, amik a rengeteg osztódás révén véletlenül alakulnak ki, és amikkel az ilyen fehérjéket kifejező rákos sejt az immunválasz elől megszökve előnybe kerül. Számos ilyen gátló molekulát fedezték fel a közelmúltban, amik ígéretesek a terápia szempontjából, hiszen ezek semlegesítését követően az immunrendszer újra megtámadja a tumort, és el is tudja pusztítani a rákos sejteket. Elvileg mindegyikre lehetne terápiát is alkalmazni, csakhogy nem mindegyiknek jó a mellékhatásprofilja.

Kombinálhatók, de nem korlátlanul

Az immunrendszer PD-L1-érzékelésre épülő önszabályozó rendszere egyébként nagyon hasznos a baktérium- és vírusfertőzések során, hiszen a hosszú ideig tartó és akár krónikus gyulladásokat is kialakító immunválaszt korlátozza. Ez azonban a tumorok esetében problémát jelent, hiszen ha a tumorsejt fejezi ki ezt a fehérjét, akkor az immunsejt idő előtt kikapcsol, és nem pusztítja tovább a daganatot. Az atezolizumab a rákos sejt felszínén megjelenő PD-L1 molekulához kapcsolódik, és így ez a molekula nem tud a T-sejten lévő PD-1 gátlóreceptorhoz kapcsolódni. Tehát azt a kötést gátolja, amivel a rákos sejt meggátolná az immunsejt működését – így az immunrendszer el tudja pusztítani a tumort. „Ezeket úgynevezett »checkpoint inhibitoroknak« nevezzük, mert az immunrendszer egy szabályozó elemét gátolják – mondta Kacskovics Imre. – A gyógyszeripari kutatás-fejlesztésben jelenleg ez az egyik kiemelt téma, és több olyan molekulát is felfedeztek már, mint a PD-1/PD-L1, és mindegyikkel szemben próbálnak antitesteket találni, illetve ezek kombinációjával hatékony terápiát kifejleszteni.”

Nem lehet azonban ezeket az immunterápiákat a végtelenségig halmozni. „Minden gyógyszerbeavatkozás mellékhatásokhoz vezethet. Ezek nagyon specifikus gyógyszerek, és az a várakozás, hogy kevesebb mellékhatással járnak. Csakhogy a PD-1/PD-L1 azért is felelős, hogy ne alakuljon ki autoimmun-betegség. Azaz ennek a gyógyszernek az alkalmazása sokszor autoimmun betegség kialakulásával jár, illetve a meglévő krónikus gyulladást súlyosbítja.”

Ilyenkor természetesen mérlegelni kell a kockázatot és a hasznot, ami egy tumorbetegségnél nyilvánvalóan a gyógyszer alkalmazása felé löki a mutatót. Viszont minél többféle gyógyszert kap a beteg, annál nagyobb az esélyük a mellékhatásoknak is, így ezeket a terápiákat sem lehet a végtelenségig kombinálni – általában maximum kettőt szoktak egyszerre adni. „Természetesen mindezt a gyógyszer-engedélyező hatóságok pontosan tudják, és ezért sokkal kritikusabban vizsgálják azokat a klinikai vizsgálatokat, ahol nem egy, hanem kettő, esetleg három szert adnak együtt” – mondta Kacskovics Imre.

Melanoma esetében a nivolumab (PD-1 gátló) és az ipilimumab (CTLA-4, egy másik checkpoint inhibitor) kettős terápiájával a túlélési esélyek jelentősen megnőnek. „A melanoma nagyon agresszív bőrrák, ami könnyen áttétet képez a májban, agyban, tüdőben, gyakorlatilag szinte mindenhol, és ezekben a szervekben súlyos funkcióromlást, rövid időn belül halált okoz. Az immunterápiák bevezetése előtt a betegség túlélési ideje átlagosan fél év volt” – mondta a szakértő. A kettős terápiával azonban sikerült ezt az átlagos túlélési időt jelentősen megnövelni: klinikai adatok alapján a betegek több mint fele túlélte a diagnózistól számított öt évet. Ez egy kitűnő példa arra, hogy ugyan a két gyógyszer más molekulákat céloz, terápiás hatásuk ugyanarra a tumorsejtre hat, így hatékonyabbá válik a közös hatás.

„Nagy probléma, hogy azoknál, akiknél nem hat a gyógyszer, a mellékhatásoktól mégis szenvedhetnek, tehát autoimmun betegek lehetnek. Ezért egy másik kutatási irány az, hogy előre meg lehessen mondani, hogy a rákos betegek közül kiket érdemes kezelni ezekkel a gyógyszerekkel” – mondta a szakértő.

„Az elmúlt években csaknem kétszáz új terápiás antitestet engedélyeztek, és ezek közül nagy számban találhatók tumorgátló hatóanyagok. Ezek kifejezetten drága, akár több tízmilliós kezelések, amiket az egészségbiztosítás általában támogat, kellő alátámasztottság esetén. Az emlőtumoroknak például van egy olyan típusuk, ami a betegek egyharmadát érinti, ennél a tumorsejtek egy normál receptorból (HER-2) – amely az osztódásukat szabályozza – sokkal többet fejeznek ki. Ezekben a betegekben a receptorhoz kötődő hormon a daganatos sejteket fokozott osztódásra készteti. A trastuzumab nevű antitest szerepe az, hogy a HER-2-t blokkolja, így a rákos sejtet a hormon nem tudja osztódásra késztetni. Ahhoz, hogy egy emlőtumoros beteg ilyen gyógyszert kaphasson, az emlőbiopszia szövettani vizsgálata során igazolni kell a fokozott receptorkifejeződést. Ez egyébként egy nagyon jól bevált, személyre szabott terápiás eszköz, régóta használják Magyarországon is” – mondta Kacskovics Imre.

Az antitesteken kívül az immunsejtek tuningolásával is fel lehet arra használni, hogy hatékonyabban küzdjenek a daganatok ellen. Az immunterápiának egy speciális ága az, ha a tumoros betegből kinyerik a tumorspecifikus immunsejteket, a testen kívül osztódásra késztetik, módosítják őket, majd így megnövekedett számban és hatékonyabban visszajuttatják a betegbe. Ez a CAR-T sejtterápiának nevezett eljárás rendkívül drága, körülbelül 130 millió forint, és bár itthon a társadalombiztosítás fedezi, hazánkban évente egyelőre csupán kilenc–tíz beteg részesülhet ebben a nagyon hatékony terápiában.

Egy másik, egyelőre kísérleti fázisban lévő rákterápia alapja a Covid-vakcinákkal megismert mRNS-ek alkalmazása. Több olyan klinikai vizsgálat is fut, ami ezt a megoldást vizsgálja, többek között Magyarországon is, itt a tüdőrákkal kapcsolatban. Idén februárban először próbálták ki Nagy-Britanniában embereken az mRNS-alapú rákterápiát. Nem csak tüdőráknál lehet hatásos: áprilisban írtunk arról, hogy rendkívül biztató eredményeket hozott a melanóma ellen kifejlesztett, személyre szabott, mRNS-alapú rákellenes vakcina a második fázisú klinikai vizsgálatokban, ahol az adatok alapján felére csökkentette a halálozás és a kiújulás kockázatát.

„A Covid elleni mRNS-vakcinák sikere miatt felgyorsult az mRNS tumorspecifikus alkalmazásának vizsgálata – mondta Kacskovics Imre. – A bejuttatott rákspecifikus mRNS-vakcina egyfelől tumorsejteket pusztító antitesteket, másfelől citotoxikus T-sejteket is aktivál, ami komplexebb és hatékonyabb rákterápiát jelent, valamint a költsége is sokkal alacsonyabb, mint akár a fehérjetípusú ellenanyagok vagy a sejtes terápiák. Ha az mRNS-terápiák komplexitása hatékonyabban győzi le a ráksejtek immunválaszt kijátszó adaptációját, mint a korábbi terápiák, hatalmasat tudunk előrelépni a rákgyógyításban – akár úgy is, hogy ha ezeket a terápiákat kombináljuk egymással.”