Depresszióra már bevált, most skizofréniával élő betegeknek segíthet a magyar mágnesterápiás kutatás

Gábornak a metrózás is nehezére esett. Skizofréniában szenved, ha valaki beszélt mellette, gyakran úgy érezte, rá tesz megjegyzéseket. Hozzáképzelt a történésekhez, annyira stresszelt, hogy a nyaka is rendszeresen beállt. „Ha valaki azt mondta mellettem, hogy »ez az ember hülye«, akkor rögtön azt gondoltam, rólam beszél. Nagyon feszült volt a viszonyom az emberekkel” – mondta.

Gábort paranoid skizofréniával diagnosztizálták gyerekkorában, olanzapinnal kezelik 25 éve. Az olanzapin egy antipszichotikum, olyan betegségek kezelésére szolgál, amikben a beteg nem létező dolgokat hall, lát vagy érzékel, téveszmékben hisz, szokatlanul gyanakvó, és zárkózottá válik. Gábornak bevált, de úgy érezte, hogy két és fél évtized után már kevésbé hat, ezért elfogadta a Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikáján működő Klinikai Idegtudomány és Képalkotás Kutatócsoport vezetőjének, dr. Csukly Gábornak a felajánlását: próbálja ki a transzkraniális mágneses stimulációt (TMS).

Az ismétlődő vagy repetitív TMS (rTMS) egy olyan kezelési módszer, ami során a skalp fölé helyeznek egy tekercset, amiben váltóáram mágneses teret generál. Ez az agykéreg felső, körülbelül öt centiméteres rétegében miniáramokat indukál, ezek neurotranszmitterek, például glutamát, gamma-aminovajsav vagy akár szerotonin felszabadulásához vezetnek. A Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika 2019 óta rendelkezik rTMS készülékkel, amikor a klinika igazgatója, dr. Réthelyi János eszközfejlesztési pályázatot nyújtott be a Semmelweis Egyetem Klinikai Központjához.

A TMS-sel kapcsolatban az első tanulmány 1985-ben jelent meg, kezdetben főleg a látókéreg és a motoros kéreg stimulálására használták. Ma már több kóros állapotot kezelnek vele, itthon lehetőség van például a gyógyszerrezisztens depresszió esetében is használni. Világszerte vizsgálják a skizofrénia kezelésében is, ezen dolgozik Csukly Gábor és kutatócsoportja is.

Csukly a klinikán megmutatta, hogy is néz ki pontosan ez a szerkezet. Tulajdonképpen leginkább egy fogászati székre emlékeztet, amelyre a páciens felfekszik, és a fejének egy előre meghatározott részéhez helyezik a tekercset takaró eszközt. Mi is kipróbáltuk a kezelést: abszolút fájdalommentesnek tapasztaltuk, bár kicsit furcsa, de semmiképp nem kellemetlen érzés.

Mire hat a mágneses stimuláció?

De mit csinál tulajdonképpen az agyban a TMS? Vannak olyan folyamatok, amiket ismerünk, és vannak olyanok, amiket nem pontosan.

„A miniáramok csatornákat nyitnak meg az idegsejteken, és megindítják az ingerületátvivő anyagok, úgynevezett neurotranszmitterek áramlását az idegsejtek között” – mondta Csukly Gábor. Azt, hogy egy idegsejt mennyire aktív, az elektromos aktivitása jelzi, amit tüskézésnek is szoktak nevezni. Ha egy agyterület aktivitása fokozódik, akkor az ott található idegsejtek tüskézni kezdenek.

„Azt megfigyelték, hogy ha magasabb frekvenciával ingerelnek egy agyterületet, akkor a tüskézés megnő. Ezt emberekben nagyon nehéz mérni, mert noninvazív módon nem lehet, az idegsejteket kell közvetlenül megvizsgálni, de állatkísérletekben kimutatták. Ugyanígy mérték a BDNF nevű anyagot, ami gyakorlatilag az idegrendszer épülését segítő molekula. Rágcsálókísérletekben kimutatták, hogy ha TMS-kezelést alkalmaznak, akkor az idegszövetben megnő a BDNF mennyisége.”

A kutatások azt is kiderítették, hogy bizonyos ingerületátvivő anyagok működése összefügg a BDNF mennyiségével. A glutamát például egy ilyen anyag, a TMS hatására pedig a BDNF-fel arányosan megnő a glutamátreceptorok mennyisége is. „Ezzel bizonyos idegrendszeri hálózatok működését tudjuk serkenteni” – mondta a szakértő.

A TMS-kezelést az agy különböző területein lehet alkalmazni, attól függően, hogy hova irányítjuk a mágneses eszközt. A leggyakoribb célterület az úgynevezett prefrontális kéreg, azon belül is a homloklebeny egy speciális része, amit DLPFC-nek, dorzolaterális prefrontális kéregnek is szoktak hívni. A prefrontális kéreg az agy tíz százalékát adja, a dorzolaterális prefrontális kéreg pedig egy nagyjából tíz négyzetcentiméteres terület, és a homloktól egy kicsit hátrafelé helyezkedik el.

Híressé talán Pinneas Gage esete tette, aki valószínűleg minden idők egyik leghíresebb munkahelyi balesetét szenvedte el: a fiatal vasúti munkás fején egy 1,1 méter hosszú, 3,2 centi átmérőjű vasrúd repült át. Gage hetekig élet és halál között lebegett, mígnem stabilizálódott az állapota. Fizikailag kezdett teljesen felépülni, mentális állapotán viszont meglátszott, hogy a homloklebenyének egy részét szétroncsolta a fojtóvas, megváltozott a személyisége is.

„Azt mondják, hogy ebben a prefrontális kéregben lakozik a személyiségünk – mondta Csukly Gábor. – Olyan központi idegrendszeri funkciók köthetők hozzá, mint például a mentalizáció, vagyis az, hogy mennyire tudjuk leolvasni egy másik ember érzéseit. De hozzá tartoznak a tervezési funkciók is, vagyis az, hogy megtervezzük, mit fogunk csinálni, vagy az érzelmi szabályozás, azaz az alacsonyabb rendű, de érzelemfeldolgozásban vagy érzelemkifejezésben fontos szerepet játszó idegrendszeri funkciók. Hogy egyszerű példával éljek: a dorzolaterális prefrontális kéreg a felelős azért, hogy ha, mondjuk, utazunk egy buszon, és valaki rálép a lábunkra, amitől nagyon mérgesek leszünk, visszafogjuk az érzéseinket, és nem csapjuk arcon az illetőt.”

A TMS-kezeléseknél jellemzően ezt a területet stimulálják. Először depresszió kezelésére kezdték el használni, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) már 2008-ban jóváhagyta erre a célra, ma már a depresszió sztenderd terápiájának számít. Az elmúlt évtizedben azonban elegendő adat gyűlt össze arra is, hogy a skizofréniára is hasznos lehet – ezért kezdte el kutatni Csukly Gábor és kutatócsoportja is.

„Szerintem elég közel vagyunk ahhoz, hogy ez a mindennapi klinikumban is elfogadott kezelése legyen a skizofréniának, azaz minden beteg hozzáférhessen. Úgy gondolom, hogy három-öt éven belül ez reális, már elég sok adat kumulálódott. Mi is azon dolgozunk itt, hogy bebizonyítsuk, hogy jól működik a skizofréniában is” – mondta a szakértő.

Még mindig nem tudjuk, pontosan mi történik a skizofrének agyában

Csukly Gábor szerint a magyar betegek jókora hátrányban vannak a TMS-kezelésben: ahhoz képest, hogy miután az FDA engedélyez egy újfajta gyógyszert, az Magyarországon is egy-két éven belül jellemzően megjelenik, a TMS-re egy évtizedet kellett várniuk a betegeknek. „Kis esélye van annak, hogy egy beteg TMS-kezeléshez jusson például vidéken. Ez ahhoz képest elmaradás, hogy a legkorszerűbb gyógyszereket egy-két éven belül meg tudja kapni.”

Ennek a késésnek több oka is van, az egyik legfontosabb például az, hogy itthon még mindig kevés a TMS-kezelésre alkalmas eszköz. Amíg a gyógyszercégek óriási marketingerővel bírnak, és tudják reklámozni a termékeiket, addig a TMS-készülékeket gyártó cégek ehhez képest kicsinek számítanak, tíz-húsz, maximum ötven fővel. Gyakorlatilag porszemek a nagy gyógyszercégekhez képest, nem igazán tudnak kampányolni az eszközeikért. Ezért azok lassabban terjednek el, és sokkal lassabban fogadják el maguk az orvosok is.

„A depresszió esetében az első alkalmazott gyógyszer hat egy megadott százalékban. A következő antidepresszánsnál az esély viszont drámaian lecsökken, hogy ha az elsőre valaki nem reagált, a másodikra fog. Van egy olyan fogalom, hogy gyógyszerrezisztens depresszió, ez nem egy százszázalékosan egzakt dolog, de leggyakrabban úgy szokták meghatározni, hogy a beteg két antidepresszánsra sem reagál megfelelő mértékben. Itt jönne be a TMS-kezelés szerepe elvileg, de itthon a gyakorlatban ez nagyon ritkán valósul meg” – mondta a szakember.

A skizofrénia még mindig eléggé misztérium az orvostudománynak, a patológiája nem teljesen megfejtett. Rengeteg kutatás foglalkozott és foglalkozik vele, és sok eltérést is találnak az agyban, de valószínűleg erre is az igaz, mint a legtöbb pszichiátriai betegségre: valójában több betegség együttese. „Az például, hogy dopamin adása után emberekben és állatokban skizofréniaszerű tüneteket tudunk előidézni, arra utal, hogy a dopaminrendszer túlműködése valamilyen szinten köthető a skizofréniához. Ez az egyik legrégebbi hipotézis. A dopaminrendszerre ható szerek, például az amfetamin vagy a kokain, tudnak skizofréniás tüneteket előidézni. Az antipszichotikumokkal ezek a tünetek csökkenthetők.”

A tünetek jelentős részére alig hatnak a gyógyszerek

A skizofrénia speciális a gyógyszeres kezelés tekintetében, mert alapvetően kétféle tünetegyüttessel, úgynevezett pozitív és negatív tünetekkel jár, és ezek közül az egyik jobban, a másik nehezebben tartható kordában gyógyszerekkel. „A pozitív tüneteket azért hívjuk pozitívnak, mert olyan dologgal járnak együtt, ami egyébként nincs jelen. Vannak viszont az úgynevezett negatív tünetek, amiknél valami olyan dolog, ami egy egészséges emberben működő funkció, eltűnik” – magyarázta Csukly Gábor. Minden skizofrén esete egy speciális mix a kettő között, nagyon ritka az, hogy valakinél csak pozitív vagy csak negatív tünetek jelennek meg.

„A pozitív tünetek könnyebben detektálhatók: a beteg hangokat hall, olyan dolgokat lát, amik nincsenek, olyan szagokat érez, amiket más nem. Téveszméket hangoztat, azt mondja, hogy megfigyelik, követik az utcán, a családját meg akarják mérgezni, vagy esetleg valamilyen megalomán téveszmétől szenved, egy titkosszolgálat tagja, vagy ő Neo a Mátrixból, hogy csak olyan példákat említsek, amiket a mi betegeink is szoktak mondani. Ezeket elég könnyű észrevenni, egy beszélgetés harmadik mondatánál ki tudnak derülni, és ezekre a tünetekre elég jól tud hatni az antipszichotikumos kezelés – mondta Csukly Gábor.

– A negatív tünetek sokkal kevésbé feltűnők. Ilyen például az, hogy visszahúzódnak a társadalomtól, az érzelmeket nem tudják úgy kifejezni, ahogy mások, maga a mimika is megváltozik, elszegényedik. A valódi érzelmek is csökkennek, a társas kapcsolatok eltűnnek, a betegek elveszítik a barátaikat, egyre inkább csak otthon ülnek, egyre kevesebb emberrel lépnek kapcsolatba. Vannak olyan járulékos tünetek is, hogy kevésbé tudnak mentalizálni, érzelmeket detektálni, a munkamemóriájuk némileg romlik. A probléma az, hogy a gyógyszerek alig-alig hatnak ezekre a tünetekre. Valamennyit az újabbak igen, de a probléma messze nincs megoldva.”

A legelső típusú antipszichotikumok a dopaminrendszerre hatottak, a pozitív tünetek látványosan javultak tőlük, de megjelentek súlyos mellékhatások, Parkinson-szerű tüneteket mutattak a betegek. „Innen is jön az a sztereotípia, ahogy a pszichiátriai betegeket ábrázolják, zombiszerű, csoszogó, nyálukat csorgató embereknek, ezzel is tovább erősítve a betegek stigmatizálását.” Ezek a parkinsonos tünetek egyébként reverzibilisek, vagyis a gyógyszeradag csökkentésével javultak. Az új szerekkel a legnagyobb probléma pedig az, hogy jól hatnak ugyan a pozitív tünetekre, és valamennyire a negatív tünetekre is, metabolikus szindrómát tudnak okozni. „A betegek bizonyos százaléka elhízik, magas lesz a vérnyomásuk, a koleszterinszintjük megemelkedik.”

Hosszú távon nagyon sok múlik azon, hogy a negatív tüneteket sikerül-e kezelni, mivel ezek azok, amik meghatározzák, hogy egy beteg mennyire tud funkcionálni a társadalomban. „Akik negatív tünetesek, azoknak általában a betegségtörténetük rosszabb. A betegek egy része, kis túlzással talán a harmaduk, teljesen jól funkcionál gyógyszerrel. Aztán van egy középső harmad, akik valamennyire funkcionálnak, de azért folyamatosan problémákkal küzdenek. És ott a legrosszabb harmad, akiknek a betegségére alig tudunk hatni a gyógyszerrel, ők egyre inkább segítségre szorulnak az élet minden területén.”

Egyedülálló magyar kutatás zajlik

Itt jön képbe a TMS-kezelés: azoknál, akiknél a gyógyszerek nem hatnak a negatív tünetekre, vagy a negatív tünetek nagyon markánsan megmaradnak, érdemes lehet alkalmazni. Csukly Gábor és kutatócsoportja a kísérlet során a sztenderd húszalkalmas kezelést alkalmazza, és az a tipikus, hogy egy hét környékén látják a javulás kezdetét, de a legtöbb betegnél legalább két-három hét után érezhető a tünetek enyhülése. „A skizofrénia kezelését jelenleg klinikai kutatás keretein belül végezzük, itt merevebbnek kell lennünk: ha valakinél négy hét alatt nem hat, azt sikertelennek vesszük. Ez egyébként egy kettős vak, placebokontrollált vizsgálat, vagyis placeboingerlést is alkalmazunk” – mondta a szakember. A vizsgálószobában két tekercs is van, az egyik egy széken pihen, a másik a gépben, még az orvos sem tudja, hogy éppen melyiket használja, csak az asszisztens. „Mindkettő generál mágneses teret, csak az egyik olyat, ami bejut a koponyán belülre, a másik pedig csak zizegteti a fejbőrt, de nem hatol mélyebbre.”

Ha egy skizofréniával élő személy be szeretne kerülni a kutatásba, a klinikán kell jelentkeznie, és néhány egyszerű kitételnek kell megfelelnie: 18 és 55 év között kell lennie, nem lehet epilepsziája vagy bármilyen implantátum a fejében, ami nem mágnesezhető, és nem állhat antidepresszáns-kezelés alatt. Az is kitétel, hogy legyen valamilyen negatív tünete.

Mivel a kutatás még zajlik, az orvosok sem tudják, pontosan milyen eredményeknél járnak. Volt két pilot kutatás a jelenlegi előtt, az ezekben szereplő betegek látványosan jobban lettek. „Az egyikük annyira, hogy ő és a család folyamatosan kéri, hogy hadd jöjjön újabb kezelésekre. De azt is kell tudni, hogy van egy erős placebohatás ennél a kezelésnél. Azt látjuk, hogy a betegek jelentős része jobban van a kezelés végére, de hogy ebből pontosan mekkora a placebohatás, azt majd a kutatás végén tudjuk megmondani.”

A kutatás elemzését idén nyáron tervezik – az eredeti időintervallum rövidebb lett volna, de sok beteget akartak bevonni a kísérletbe. Sokszor nehéz ugyanis beteget találni egy ilyen kutatásra. „Az orvosokat is meg kell győznöm róla. Két fő félelmük van általában: az egyik az, hogy a pozitív tüneteket felerősítheti a kezelés; a másik pedig az, hogy mániaszerű tüneteket tud indukálni, aminek semmilyen szakirodalmi alapja nincsen. Eddig egy kutatócsoport sem mutatott ki hasonló dolgot, és mi sem tapasztaltuk. Egyetlen logika vezetne ide, az, hogy az antidepresszáns gyógyszerek tudnak mániát és pszichózist indukálni skizofrén betegeknél. Az orvosok attól félnek, hogy mivel ez eredetileg egy antidepresszáns kezelés, ugyanilyen hatása is lehet. A TMS-kezelés most legalább még egy állami és egy magánintézményben érhető el depresszióra Budapesten, skizofrénia kezelésével viszont jelenleg csak mi foglalkozunk itthon.”

Globálisan jelenleg több ezer skizofrén beteggel folyik TMS-es kutatás, vannak már összefoglaló metaanalízisek is, mind azt találta, hogy a kezelés hatásos erre a betegségre is, főleg a negatív tünetek kezelésében sikerült áttörést elérni. Vannak olyan kutatások is, amik a pozitív tünetekre koncentrálnak, a hallucinációkra például: ilyenkor nem a prefrontális kérget, hanem a halántéklebenyt stimulálják, ezek is értek el szép eredményeket. Lehet még célozni például a kisagyat is, amiről korábban azt hitték, hogy az egyensúlyozásban van csak szerepe, viszont a közelmúltban kiderült, hogy az érzelmek felismeréséhez, a mentalizációhoz is szükség van rá. „Ma már tudjuk, hogy a kisagy egyfajta általános számológép az agyban, nagyon sok feladatnál aktiválódik olyan hálózat, amiben a kisagy is részt vesz. A homloklebenyt, a talamuszt és a kisagyat is magában foglaló agyi hálózatról pedig már nagyon régen leírták, hogy a skizofréniában is van szerepe. Elkezdtünk olyan vizsgálatokat is csinálni, amik a kisagyat is ingerlik, ebben a mi vizsgálatunk teljesen újdonság: a prefrontális kérget ingereljük, aztán egy óra szünettel tíz percig a kisagyat is. Ilyet még senki nem csinált előttünk” – mondta Csukly.

A TMS-t több más kórkép esetében is kutatják, hatásos lehet például kényszerbetegségben vagy poszttraumásstressz-zavarban (PTSD-ben), illetve Alzheimer-kór és más demenciák rizikócsökkentésére is hatásos lehet, vannak biztató eredmények. A kezelés nagy előnye még a biztonságossága is: a korábbi kutatások is azt mutatják, hogy teljesen veszélytelen, a legkomolyabb mellékhatása a fejfájás lehet, és ez sem túl gyakori.

Gábor már négy etapon túl van, vagyis négyszer végigcsinálta a húsz TMS-kezelést. „Nagyon pozitívak a tapasztalataim. Mindenkinek tudom ajánlani, akinek hasonló betegsége van. Egy-két hét után érezni már, hogy az embernek sokkal jobbá válik az élete” – mondta.

Gábor édesanyja is arról számolt be, hogy abszolút pozitívak a tapasztalatai: fiának nem múltak el ugyan teljesen a tünetei, láthatóan csökkentek. A kezelés hatása nagyjából másfél év alatt szokott elmúlni nála, utána újra jár, és megint jobban érzi magát.

„Ha bejön az ember, lát egy szerkezetet, azt tudom neki mondani, hogy ne féljen tőle, mert egyáltalán nem szokott problémás lenni – mondta Gábor. – Volt egy barátom, akit depresszióval kezeltek, ő azt mondta, egy darabig teljesen úgy érezte, mintha meggyógyult volna.”