Mit keres a Covid az agyban?

„Hogyan jön egymáshoz az agy meg a Covid?” – teszi fel a kérdést Wilhelm Imola, a Szegedi Biológiai Kutatóközpont Biofizikai Intézetének tudományos főmunkatársa az Agykutatás Hete szegedi eseményén, majd rögtön meg is válaszolja: ma már tudjuk, hogy a Covid nemcsak a légutakat érinti, hanem az agyat is.

Wilhelm Covid-kutatással csak marginálisan foglalkozik, biofizikai módszerekkel azt vizsgálja, hogy a koronavírus-fehérjék hogyan tudnak kapcsolódni a vér–agy gát sejtjein lévő receptorokhoz. Mivel a vér–agy gátat kutatja, így előadásában is azt vizsgálta a Covid tükrében.

Mint egy cipzár az agyban

„Amikor elindul a betegség, elég ritkán, az esetek egy-másfél százalékában alakulnak ki agyi tünetek, amelyek életkor szerint változatosak lehetnek. Fiatalabb korban elsősorban agyhártyagyulladás, meningitis vagy agyvelőgyulladás alakul ki, illetve epilepsziás rohamok. Idősebb korban jellemzőbb a sztrók, az agyi iszkémiás tünetegyüttes” – mondja.

A tudomány most már egyre többet tud a hosszú Covidról, arról, amikor a betegség lezajlása után több mint három hónappal is jelentkeznek tünetek, amik gyakran érintik az agyat, tartós fáradtsággal, levertséggel, álmatlansággal járnak, de megjelenhet feledékenység, koncentrációs probléma, pszichés tünet is. A szaglás elvesztése is agyi vonatkozású, a szaglóközpont érintettségére utalhat. Az egyik legsúlyosabb hosszú covidos állapot az úgynevezett agyköd, amikor gondolkodási, koncentrációs és memóriaproblémák jelentkeznek.

De hogyan jut be a Covid az agyba? A kutató szerint az egyik lehetőség, hogy a vérárammal. Az agy nagyon erősen vaszkularizált szerv, azaz rengeteg ér, sűrű érhálózat található benne. „Ezek a hajszálerek egy picit másképp működnek, mint a többi szervben lévő hajszálerek, ők alakítják ki a vér–agy gátat” – mondja.

Azokat a sejteket, amik az agyi hajszálereket bélelik, agyi endotélsejteknek hívják. Ezek az ott lévő más sejtek hatására specifikus tulajdonságokra, gáttulajdonságokra tesznek szert. Mivel a hajszálerek szintjén zajlik például a tápanyagok leadása, fontos, hogy ezek a hajszálerek átjárhatóak legyenek, de mindemellett az itt lévő sejteknek egy gátat is kell alkotniuk, hogy megvédjék az idegrendszert a vérben keringő káros anyagoktól.

Ezért az endotélsejtek olyan szorosan kapcsolódnak egymáshoz, „mint a cipzár, ami még az ionokat sem engedi át. Gyakorlatilag ez azt jelenti, hogy ha két endotélsejtet megpróbálnánk fizikailag elszakítani egymástól, akkor jó eséllyel nem ott szakadnának el, ahol összekapcsolódnak, hanem valamelyik sejt szakadna ketté”.

Az agyat nem lehet teljesen elzárni a külvilágtól

A vér–agy gát több lépcsőben működik. Az efflux transzportereknek, amik az endotélsejteknek a vér felé néző membránjában helyezkednek el, például az a szerepük, hogy visszapumpálják az olyan anyagokat, amik a sejtek között nem tudnak átjutni, ezért a sejten keresztül próbálkoznak. A káros anyagok mellett olykor a gyógyszermolekulákat is visszapumpálják, hiszen az endotélsejtek evolúciósan nem ismerik őket.

Azért vannak olyan, neurotropnak nevezett vírusok, amik képesek bejutni, ilyen például a veszettséget okozó vírus is, ami az idegek mentén vándorol az agyba, de Wilhelm szerint egyes vírusok a vér–agy gáton keresztül is átjuthatnak. Erre többnyire három módszerük van. Az egyik, hogy megnyitják a vér–agy gátat; a másik, hogy egy endotélsejten keresztül jutnak át; és a harmadik „a bizonyos trójai faló módszer, amikor kihasználnak más sejteket, amelyek átviszik őket. Elsősorban immunsejteket, amelyekben megbújnak”. Az ebolavírus az első módszert, a zikavírus a másodikat használja, míg például a trójai faló módszerrel a HIV képes átjutni.

Ugyanakkor a véráram segítségével az agykamrák falában lévő, plexus choroideusnak nevezett régióba is eljuthatnak a vírusok. Ott átjárhatóak az erek, de van egy másik gátrendszer, a vér–liquor gát, akár azt is kijátszhatják. A harmadik lehetőség, hogy az idegek, idegrostok mentén közlekednek a vírusok.

„Mit használ a mi vírusunk, a SARS-CoV-2?” – teszi fel a kérdést Wilhelm. A válasz az, hogy elvileg az összes említett útvonalat, mivel a fehérjéit felismerő receptorokon keresztül bejuthat a vér–agy gát és a vér–liquor gát sejtjeibe is, a látóidegen keresztül a szemből, de az orrüregből vagy a bolygóidegen keresztül a belső szervekből is indulhat. Azonban

„a legújabb kutatások azt mutatják, hogy nem annyira a vírus az, ami elsősorban a már említett neurológiai tüneteket okozza, hanem például a vér–agy gátnak a megnyílása”,

hiszen így olyan anyagok is az agyba kerülhetnek, amiknek semmi keresnivalójuk sincs ott, és gyulladást is okozhatnak.

„Betegek plazmájából vett mintákból kiderült, hogy Covid alatt a gyulladásos faktorok mennyisége megemelkedik a vérben, különösen, ha súlyosabb a betegség” – mondja Wilhelm. Az összehasonlítások alapján azoknál a betegeknél, akiknél a hosszú Covid alatt megjelent például az agyköd, sokkal több gyulladásos faktor volt jelen, mint azoknál, akiknél nem. A kutatások szerint a hosszú Covidhoz társuló kognitív, gondolkodási zavarokhoz elsősorban a vér–agy gát megnyílása, illetve a fenntartott szisztémás gyulladásos reakció, és nem maga a vírus agyi jelenléte járul hozzá.

Profi cseléd a viktoriánus világban

„Az agy belső keringési állapotának a fenntartása igényli a vér–agy gát működését, de az agyi keringés pontos és folyamatos szabályozását is” – veszi át a szót Dénes Ádám, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Neuroimmunológia Kutatócsoportjának vezetője, aki az agyi gyulladásos folyamatokba és az Covid okozta idegrendszeri tünetek kialakulásába ad mélyebb betekintést.

Az agy körülbelül két százalékát teszi ki a teljes testtömegnek, de elviszi a keringő glükóznak és oxigénnek a húsz százalékát. „Nagyon bonyolult masinériát igényel annak a megoldása, hogy egyik oldalról ne engedjük be szabályozatlanul a keringő vér anyagait és az immunsejteket az agyszövetbe, de folyamatosan fenntartsuk ezt a nagyon intenzív agyi keringést.”

Az agy működéséhez szükséges környezet állandóságára azért is van szükség, mert az agyi mikrokörnyezet megzavarására az idegsejtek nagyon érzékenyek. Ezenfelül sérülékenyek is, ezért nem szabad gyulladásos sejteket oda beengedni. „Van az agynak egy fő immunsejt-populációja, amit úgy hívunk, hogy mikroglia.

Olyan, mint egy nagyon profi cseléd a viktoriánus világban, mindent meg tud csinálni: hozza a teát, takarít, főz, és ha éppen morcos, akkor mérget is tud csepegtetni a háziúr teájába. Ezt is látjuk gyulladásos állapotok során.”

Ha az idegsejtek elhalnak, nem pótolhatók, ezért nem mindegy, hogy az agyban a gyulladás mennyire szabályozott. „Nem véletlen, hogy a legtöbb idegrendszeri betegségnek a hátterében kimutatható a gyulladásos faktorok jelenléte és a mikroglia sejtek állapotának megváltozása” – mondta Dénes Ádám.

A kutató és csapata többek között azt vizsgálja, hogy milyen módon kommunikálnak a mikroglia sejtek az idegsejtekkel és az agyi erekkel, „ugyanis ők nemcsak nagyon érzékeny szenzorok minden olyan változásra, ami az agyban történik, de egyben a legfőbb szabályozóik is a gyulladásos folyamatoknak”. Az agyi gyulladásos folyamatokban a mikroglia sejt mindig ott van, mint „egy karmester, és sajnos néha sérül, és nem is tudja jól vezényelni a zenekart”.

Folyamatosan „tapogatják” az idegsejt membránját, és vissza is nyúlnak azokra a pontokra, ahol az idegsejtek az anyagcseréjük során keletkező anyagokat eresztenek ki magukból, amik folyamatosan szabályozzák a mikroglia sejtek kapcsolatait.

Ha a mikroglia begyullad

„Egy-egy ilyen mikroglia sejt olyan, mint egy polip, számos idegsejttel és kis érrel képes kapcsolatokat kialakítani”, így ha gyulladásos folyamatok indulnak el az agyban, azt a környezetében lévő idegsejtek és erek is érzékelni fogják. Dénes Ádám szerint sejthető volt, hogy ha megjelenik egy olyan vírus, mint a Covid, lesznek idegrendszeri tünetei:

vagy az idegrendszeren kívüli folyamatok okoznak gyulladást, ami hat az agyműködésre, vagy a vírus maga be is jut az agyba.

Látható volt, hogy a covidos betegekben elindul egy szisztémás gyulladás, sok esetben a szívben, a vesékben, a bélben, a májban, azon felül, hogy a tüdőben volt az akut vírusfertőzés.

Mivel a Covid számos szervet és ezek ereit is érinti, így egy sokszervi gyulladás, sokszervi fertőzés alakulhat ki. Ilyenkor már nemcsak a tüdőben van vírus, hanem a májban, a lépben, és ott van az agyban is. Az agyban kimutatható vírus mennyisége korrelál azzal, hogy mennyi van a perifériás szervekben, de a Covid, ha akar, marad is, akár fél-háromnegyed éven túl a központi idegrendszerben.

A kutató szerint azoknál a betegeknél, akik megkapták a Covidot, és voltak idegrendszeri tüneteik, egyrészt megfigyelhető az agykérgi állomány térfogatának kis csökkenése, másrészt keringési zavaraik is lettek. A mikroglia sejtek nemcsak az idegsejtek aktivitását szabályozzák, hanem az agyi keringést is, így a keringési zavarok utalhatnak azok sérülésére. Ezenfelül a Covid okozta agyi gyulladás az agytörzsben, a légzés és keringés szabályozásában kulcsszerepet játszó agyterületen a legsúlyosabb.

Nem véletlen, hogy sok Covid-beteg mutat vegetatív tüneteket, szív- és érrendszeri zavart, szívritmuszavart. Ebben komoly kóroki tényezőnek látszik, hogy a vegetatív és a hormonális működést szabályozó agyi központokban a gyulladás mellett idegi sérülés is kialakul, és ennek a mikroglia sejtek zavara az egyik központi eleme.

A mikroglia sejt speciális receptorok segítségével kommunikál az idegsejtekkel és az erekkel, ezek segítségével szabályozza az idegsejtek aktivitását és az agyi vérkeringést. Azokon a helyeken, ahol agyi gyulladás alakul ki, a mikroglia sejtekben idővel az a kulcsfontosságú kommunikációs útvonal sérül, amivel beszélgetni tudnak a környezetükkel, majd a gyulladásos folyamatokba a sejtek sokszor bele is halnak.

„Feltételezhető volt, hogy ha egy emberi agyban ilyen történik, akkor rendkívül nagymértékben az agyi keringés és az ideghálózatok zavara elő fog állni. Nem véletlen, hogy EEG-vizsgálatokkal a Covid-betegek jelentős részében epileptoid aktivitás és keringési zavar is kimutatható az akut fázisban, ugyanakkor

az idegrendszeri tünetek nem lesznek köszönőviszonyban azzal, hogy mennyire volt súlyos a tüdőfertőzés.”

Ennek hátterében részben az áll, hogy begyulladnak az erek, amik nagy százalékban felelősek a vegetatív központok vérellátásáért, majd a mikroglia sejtek rákúsznak ezekre, és az érfal felől érkező gyulladás elkezdi őket valamilyen módon tönkretenni.

Ha a mikroglia gyulladásos elváltozásokat mutat, az is előfordulhat, hogy a sejtjei elkezdik lecsipegetni az idegsejtek szinapszisait, amikkel a kommunikáció történik, de meg is ehetik a halódó idegsejteket. Az idegsejtek adott szakaszait mielinhüvely borítja, ami olyan, mint a szigetelés a kábelen, biztosítja a normális idegi vezetést. Covid során, ha a mielinhüvely közeli kapcsolatba kerül ezekkel a mikroglia sejtekkel, megsérülhet, és az idegi vezetés komoly sérülést mutathat vagy teljesen meg is szakadhat.

Heterogén tünetek

„Az a jelenlegi elképzelésünk a kutatási adataink alapján, hogy a mikroglia a vér eredetű immunsejtek gyulladásos anyagait, illetve a bennük levő vírust érzékeli, miután begyullad az érfal, és kialakul az agyi gyulladás, amiben fontos tényező a helyi mikroglia sejtek állapotváltozása. A gyulladás nagymértékben rontja az idegi működést az adott agyterületen, és az idegsejtek sérüléséhez is vezet. Mivel az érfalelemek a különböző agyterületeken különböző mértékben fognak begyulladni, ezért nagyon heterogének az idegrendszeri tünetek is” – mondja Dénes.

Ha egy betegnek például alvászavara van, de nincs kognitív funkciózavara, nála feltételezhető, hogy az alvás szabályozásában szerepet játszó talamusz agyterület lehet gyulladt, de az agykéreg nem akkora mértékben. Hasonlóképpen, akinél az agytörzsben alakulnak ki erősen gyulladt területek, nem működnek jól az ottani ideghálózatok, és sérül az agyi keringés is, neki nagyon könnyen lehetnek olyan szív- és érrendszeri tünetei, amik utána rendkívül nagy mértékben rontják az életminőséget.

„Akinek pedig az agykéregnek a memóriával kapcsolatos területein alakul ki gyulladás, annak memóriazavara lesz, és a heterogén tüneteknek aztán mindenféle kombinációja előfordul annak fényében, hogy mennyire volt érintett az adott agyterület. Az idegrendszeri tünetek és az agyi gyulladásos változások kapcsolatát már klinikai képalkotó vizsgálatok is megerősítik.”

A szerző a Szegeder újságírója. A cikk a Szegeder és a Telex együttműködésének keretében jelenik meg a Telexen is.